近年来，心血管疾病治疗领域正经历一场深刻变革。PCSK9和Lp(a)两大新兴靶点脱颖而出，成为跨国药企竞相布局的热门赛道，引领心血管疾病治疗进入全新的黄金时代。

1

迎来两大黄金靶点

动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是由动脉粥样硬化引起的一组累及全身血管和心脏的疾病总称，涵盖冠心病、脑血管疾病及外周动脉疾病等。ASCVD是全球首要致死原因之一，全球疾病负担研究显示，缺血性心脏病在1990年与2021年始终位列全球死因首位。

在中国，成人血脂异常患者约5亿，其中高胆固醇血症患者约1.2亿。他汀类药物是血脂异常降脂药物治疗的基石用药，通过抑制胆固醇合成限速酶，减少胆固醇合成，同时上调细胞表面LDLR，加速血清LDL分解代谢。但是，他汀类药物剂量增倍，LDL-C降低效果只增加6%。此外，他汀亦存在肝酶异常、肌病与新发糖尿病等安全性风险，加之需每日服药所带来的依从性差、停药率高等问题，均限制了其临床获益。研究显示，停用他汀会显著增加心血管事件复发风险。

当他汀类药物无法使患者LDL-C达标时，联合治疗成为必然选择。根据中国血脂管理指南，中等强度他汀可使LDL-C下降25%–50%，而联合非他汀类药物如胆固醇吸收抑制剂或PCSK9抑制剂，则可进一步将降幅提升至50%–70%，在他汀类药物治疗基础上进一步减少主要不良心血管事件。对于部分基线LDL-C水平较高或他汀不耐受的超高危患者，早期联合PCSK9抑制剂可实现更快速、更持久的血脂达标，并为患者带来明确的心血管保护效益。

Lp (a)升高是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立风险因子，截至目前，全球范围内尚未有获批的特异性降低 Lp (a) 水平的药物。Lp (a) 同时具备促炎症反应与加速动脉粥样硬化的双重作用，其水平主要由遗传因素决定，传统降脂方案难以对其进行有效调控，因此，研发靶向 Lp (a) 的治疗手段，已成为心血管疾病防控领域的全新研究方向。

在这样的临床需求驱动下，全球制药企业纷纷将研发重心投向新型降脂靶点。根据药智数据库，当前全球心血管药物研发管线中，PCSK9与Lp(a)已成为制药企业布局的两大重点靶点。跨国药企如礼来、诺华、默克等均在积极推进针对这两大靶点的药物，一场围绕新型降脂靶点的研发竞赛已然拉开序幕。

全球心血管领域新药研发靶点分布

数据来源：药智数据-全球药物分析系统

2

PCSK9靶点：多技术路径并进

目前全球已有6款PCSK9单抗药物上市，1款siRNA药物获批，在研产品覆盖单抗、siRNA、小分子、口服环肽乃至基因编辑疗法，呈现出多技术路径并进的研发格局。

图片来源：东吴证券

长期以来，PCSK9抑制剂这类新型降脂药的研究，多聚焦于既往发生过心梗、卒中等重大动脉粥样硬化性心血管事件的高危人群。而对于尚未发生此类严重事件，但同样具备高危因素的患者，这类药物的实际作用一直缺乏大规模临床证据支持。

PCSK9单抗依洛尤单抗的VESALIUS-CV研究填补了这一空白，在无心肌梗死或卒中病史的高危人群中，依洛尤单抗同样能显著降低首次主要不良心血管事件(MACE)的发生风险。结果显示，3点MACE风险下降了25%(HR 0.75)，4点MACE风险下降19%(HR 0.81)。

安进的依洛尤单抗是全球首款PCSK9抑制剂，商业化表现亮眼，2023年销售额达16.35亿美元，2024年同比增长36%至22.22亿美元，仍处于高速成长期。

相比单抗需每2-4周注射一次的频率，PCSK9 siRNA药物通过RNA干扰机制降解肝脏中的PCSK9 mRNA，从源头减少PCSK9蛋白产生，实现了更长效的降脂效果。

诺华与Alnylam合作开发的英克司兰钠注射液，是全球首个获批的PCSK9长效siRNA制剂。给药方案上，该药物首针后三个月注射加强针，此后每年仅需注射两针，大幅提升患者依从性。从疗效上看，英克司兰钠注射液的关键Ⅲ期数据显示，治疗510天后患者LDL-C水平较基线降低52.3%，且安全性良好。

英克司兰钠注射液已在美国和中国获批，销售额快速增长，2023年达3.55亿美元，2024年翻倍至7.54亿美元。目前诺华仍在推进英克司兰钠在心血管一级和二级预防中的应用，进一步拓展市场边界。

口服PCSK9抑制剂方面，默沙东的Enlicitide(MK-0616)与阿斯利康的Laroprovstat(AZD0780)进展较快，目前两款药物均处于Ⅲ期临床阶段。

默沙东的MK-0616是可通过消化道吸收的合成小分子环状肽类，关键Ⅲ期CORALreef Lipids试验结果显示，在已接受稳定降脂治疗或他汀不耐受的ASCVD患者中，每日一次给药24周后，LDL-C较安慰剂组降低55.8%(P<0.001)，疗效显著。

阿斯利康的AZD0780则在口服生物利用度上更具优势，可灵活调整空腹或饭后给药。AZD0780的Ⅱb期PURSUIT研究显示，在标准他汀治疗基础上，每日以此30mg剂量AZD0780治疗12周，治疗组患者LDL-C较安慰剂组降低50.7%;此外，84%的用药组患者达到指南推荐的目标值LDL-C<70mg/dL，而安慰剂组仅13%。

在长效化基础上，基因编辑技术正推动PCSK9靶点治疗向“一次性治愈”迈进。2025年6月，礼来以13亿美元收购Verve Therapeutics，获得PCSK9体内编辑疗法VERVE-102。该药物通过脂质纳米颗粒(LNP)递送腺嘌呤碱基编辑器(ABE)，可永久关闭肝脏中PCSK9基因的表达，从根本上阻断PCSK9蛋白产生。

VERVE-102的Ⅰb期Heart-2研究的积极数据显示，4 例接受最高剂量(0.6 mg/kg)单次静脉输注的患者，LDL-C平均降低53%，最高降幅达69%。尽管基因编辑疗法仍面临长期安全性与给药技术的挑战，但这一方向为心血管疾病的根治提供了全新可能。

3

Lp (a)靶点：巨头竞逐

目前全球尚无特异性Lp(a)降低药物获批，但包括反义寡核苷酸(ASO)、siRNA与口服小分子在内的多条路径已进入后期临床，成为心血管领域最受关注的新兴赛道之一。

诺华的Pelacarsen是一款GalNAc偶联的ASO药物，通过与apo (a) mRNA互补结合介导其降解，为全球首个进入Ⅲ期的Lp (a)靶向药物。该药由Ionis授权引进，诺华为此支付了7500万美元预付款、最高8.25亿美元里程碑付款及销售分成。

Pelacarsen的 Ⅱ期临床数据显示，60mg每4周注射一次或20mg每周注射一次，可分别降低Lp (a) 水平72%和80%，安全性良好。目前其Ⅲ期HORIZON试验已纳入8325名心血管疾病患者，评估降低Lp (a)对MACE事件的影响，预计2026年上半年读出数据，2026年下半年递交NDA，有望成为首款获批药物。

安进的Olpasiran是针对LPA mRNA的siRNA药物，单次注射可维持12周疗效。其Ⅱ期OCEAN (a)-DOSE研究显示，225mg剂量每3个月注射一次，48周时Lp (a)水平降低101.9%，96周时仍维持36.4%的降幅，长效性优势显著。该药目前正在开展Ⅲ期 OCEAN (a) 结局试验，进一步验证其心血管获益。

礼来的Lepodisiran(siRNA)采用每6个月一次的给药频率。该药物是礼来从Dicerna(后被诺和诺德以33亿美元收购)授权引进的，交易总额达5.5亿美元。其Ⅱ期ALPACA研究显示，单次或两次给药后，60天至180天内Lp (a)水平平均降低93.9%，其中96mg剂量组降幅达75.2%，预计2029年完成Ⅲ期临床。

在核酸类药物凭借长效性冲刺首发的同时，口服小分子Lp (a)抑制剂凭借给药便利性，成为赛道上的另一股核心力量。这类药物通常无需注射给药，更易被患者接受。

礼来自主研发的Muvalaplin是该方向的代表药物，该药物通过阻断apo(a)与apoB的结合，抑制Lp(a)组装。Muvalaplin的Ⅱ期数据显示，每日口服剂量为10mg、60mg 或240mg，持续12周后，相比安慰剂，传统检测法测得Lp (a)最大降幅达70%，完整Lp (a)颗粒检测法测得最大降幅达85.5%;60mg和240mg剂量组中，分别有95.9%和96.7%的患者Lp (a)水平低于125nmol/L，而安慰剂组仅6.0%。

这一赛道前景广阔，引发了跨国药企的密集合作。2024年10月，阿斯利康与石药集团达成协议，以1亿美元首付款+19.2亿美元里程碑金额引进临床前小分子Lp(a)抑制剂YS2302018，计划未来与口服PCSK9抑制剂AZD0780联用。2025年3月，默沙东以总金额19.7亿美元获得恒瑞医药口服小分子抑制剂HRS-5346的全球权益。

4

结 语

从传统他汀到PCSK9与Lp(a)靶向药物，血脂管理正经历一场深刻的变革。PCSK9靶点已通过多技术路径实现从注射到口服、从短期给药到长效治愈的迭代，为他汀不耐受或不达标的患者提供了多元化选择;在Lp (a)靶点的研发上，核酸类与口服小分子药物的双线竞争，有望为全球14亿患者带来首个针对性疗法。

未来，随着更高效递送技术的发展，ASCVD的治疗将朝着更高依从性、更广泛人群获益等方向迈进。对于行业而言，这两大靶点的持续突破，将重塑全球心血管药物市场的竞争格局，为创新药企带来广阔的成长空间。