在肿瘤免疫学的领域，CD47 抑制剂曾是一把几乎完美的“万能钥匙”。

理论上，只要关掉癌细胞的“别吃我”信号，免疫系统就能精准识破那个潜伏的敌人。这个机制如此坚实、逻辑如此清晰，让科学家们在初见之时便为之倾心。

然而，临床却冷酷得近乎残忍。第一代CD47抗体导致患者陷入贫血与血小板急剧下降的困境;第二代融合蛋白虽改善安全性，却弱得无法撼动肿瘤。项目接连终止、资本悄然抽身、投资者沉默不语。关于 CD47 的讨论从会议桌上消失，被贴上了残酷而统一的标签：“被诅咒的靶点” 。

就在众人纷纷离场之际，汉康生技选择了留下。不是带着侥幸，而是带着根本性的质疑：

CD47真的是无法成药吗?

还是这十年来，全世界都走错了方向或用错了工具?

▌把一个被历史遗弃的故事，重新写活

CD47 的故事长年停在“开高走低”。超过 15 种肿瘤高表达 CD47，且表达越高，患者生存越差，这是铁证如山的生物学基础。但行业记住的只有三个词：尝试、失败、 放弃。

换一个抗体再试;换一个 Fc 再试;换一个剂量再试……十年里，每一次“再试一次”都得到同样的结局——失败。整个领域仿佛陷入了一个无法挣脱的循环。

在众人止步的地方，汉康生技选择了截然不同的路径：不是修补，而是重写。依托自主研发的FBDB™ (Fc-based Designer Biologics) 平台，团队回归分子设计的本源，提出了一个根本性的洞见：问题不在CD47这个靶点本身，不在患者群体，甚至不在生物学机制——而是从来没有人把它做对。这一思路的根本转变，让沉睡十年的僵局撕开了第一道裂缝。

▌突破无人区：一条从无人敢走的工程险径，终被踏成通途

行业内的“改良”都在旧框架里兜圈：微调抗体、调整 Fc，试图绕开毒性枷锁却屡屡受挫时，汉康生技选择了一条截然不同的路：不止于优化，而要彻底重构。

研究团队将结构设计以前所未有的精度展开攻关。通过AI辅助建模，他们逐段对蛋白质片段解析，来寻求可能影响SIRPα-CD47结合的区域，成功识别出世界从未注意过的三处关键蛋白片段——正是这些微观结构，决定了分子是只与肿瘤特异性结合。

基于这些发现，汉康生技启动了规模空前的CD47工程化项目。研究团队遵循FBDB™平台的设计逻辑并借助AlphaFold(由谷歌DeepMind开发、用于预测蛋白质三维结构的AI系统)的结构预测，构建了包含1.78×10⁸个SIRPα变体的噬菌体展示库，历经多轮迭代筛选，系统性剔除会结合红细胞的克隆，最终富集具备众人所期盼的稀有特性——对肿瘤CD47高亲和力结合，且对正常细胞(RBC)几乎“视而不见”的变异体。

其Fc区域经过巧妙设计：在保留激活巨噬细胞并引发抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)强度的同时，精准规避过度免疫激活风险。这些发现构成了HCB101差异化的基石——通过改造过的SIRPα使其在肿瘤与正常细胞CD47间产生作用差异，在肿瘤上像锁一样牢牢抓住CD47。

HCB101不仅能促使巨噬细胞吞噬肿瘤并通过抗原呈递激活T细胞、辨识抗原，更实现了先天免疫与适应性免疫的系统性协同，打通免疫任督二脉。这并非渐进式改良，而是对CD47靶向治疗路径的系统性重写。于是，一条无人走过的险路，终被走成了通途。

图1. HCB101 作用机制示意图

HCB101 与肿瘤 CD47 结合、封锁“别吃我”信号，通过工程化 IgG4 Fc 触发巨噬细胞吞噬，同时避免与红细胞结合

▌一个新分子诞生：不是改良，而是 3.5 代重构

HCB101 的理念写在结构的每一个细节里：

高亲和力地结合肿瘤CD47的 SIRPα 域

精准弱化红细胞结合的关键突变

唤醒巨噬细胞但不引爆副作用的 Fc

可连通先天免疫与 T 细胞的天然免疫通路设计

这些创新不仅停留在实验室阶段。从AI指导的关键位点分析，到数亿候选分子的筛选，再到临床前模型中优于同类药物的实验数据——完整发表在 IF > 40 的顶级科学期刊《Journal of Hematology & Oncology》(2025)。

十年来第一次，CD47 被重新正名。

▌打破过去十年安全魔咒：当CD47终于跨越毒性深渊

HCB101 刚进入人体试验时，行业的情绪只有两个字：谨慎。因为过去十年，“CD47=高毒性”已成为刻入基因的认知。然而，HCB101的安全性剂量爬坡试验却以近乎颠覆行业认知的方式，改写了这条铁律：

剂量从0.08 mg/kg一路爬到36 mg/kg，始终未出现此前困扰同类药物的毒性反应

无剂量限制性毒性

无显着贫血

无血小板降低

未触发任何导致前期研发终止的安全预警

HCB101 第一次穿过所有 CD47 单抗药物跨不去的“有效暴露区间”。这是整个领域从未出现过的曲线，其治疗窗高达25mg。

图2. HCB101广泛且强效的临床前抗肿瘤活性

HCB101在多种体内模型中均实现了强劲的肿瘤生长抑制，其中许多模型的TGI超过80%

▌疗效发声：当理论照进现实的那一刻

如果说安全性是入场券，那么疗效才是真正的试金石。

首个引发行业震动的信号来自二线胃癌——这个对免疫治疗几乎“绝缘”的艰难战场。当HCB101与标准治疗(雷莫西尤单抗和紫杉醇)联用时，几乎所有患者都出现了深度且持续的肿瘤缩小。中剂量组客观缓解率 (Objective Response Rate; ORR) 达到80%，部分肿瘤直径缩小超过78%。

图3. HCB101联合疗法在二线胃癌中引发的深度肿瘤缩小

中剂量队列十名患者中九名患者均出现持续的肿瘤缩小，最大缩小幅度达-78.2%

这不是普通的进步，而是足以让资深肿瘤学家驻足审视的突破。尤其考虑到标准疗法在该人群中的客观缓解率仅为26.5%，这一数据更显珍贵。

紧接着是头颈鳞癌 的“塌陷式缓解” ，即使在“低到不可能有效”的 1.28 mg/kg 起始剂量，HCB101联合PD-1抑制剂仍实现了100%的部分缓解率(2/2)。肿瘤不是慢慢退，而是“塌陷式”下滑，目标病灶直径分别缩小57.9%和68.1%。更值得关注的是，HCB101单药治疗也在头颈癌患者中确认部分缓解 (PR)，肿瘤直径缩小42.0%，且该PR已经持续了42周(持续缩小中)。在 CD47 这片“单药荒漠”里，这是第一朵开出的花。

这些发现验证了长期以来的理论推测：一款设计精良的CD47阻断剂可与PD-1疗法产生强强联合的效果，即使在对免疫疗法普遍不响应的"免疫冷肿瘤"中，也能重新激活有效的抗肿瘤免疫应答。

图4. 二线头颈鳞状细胞癌的肿瘤反应

两位接受低剂量HCB101联合PD-1疗法治疗的患者均显示出显着的肿瘤缩小

随后在三阴性乳腺癌、结直肠癌、HER2阳性胃癌、卵巢癌和淋巴瘤中也观察到积极信号。这些并非孤立的偶然现象，而是一种一致的免疫模式正在显露，一个新一代的肿瘤免疫可以百搭的backbone方法正被形塑。CD47，这个沉睡已久的靶点，正在被重新唤醒。

▌与PD-1并列的潜力：我们正站在另一个历史拐点

二十年前，PD-1 抑制剂刚登上临床舞台时几乎无人侧目——它不过是免疫调控路径中的一个普通名字。直到关键数据横空出世，一夜之间改写肿瘤治疗版图。如今，HCB101正处在同样令人惊觉的临界点。它走在被视为“魔咒”的 CD47 通路上，却与当年的 PD-L1 一样，精准命中了免疫系统能够改变战局的核心枢纽。

PD-1 的力量来自“松开 T 细胞的刹车”，但它有一个残酷前提——肿瘤里必须先有 T 细胞。因此在无数“冷肿瘤”中，再强的 PD-1 都无力施展。而 HCB101 则选择从更上游点火，它唤醒的是免疫体系的第一响应者——巨噬细胞。

吞噬、抗原呈递、T 细胞招募……重新点燃了那条长期沉寂的先天免疫链路。曾经对PD-1毫无反应的“冷肿瘤”，如同被点燃的枯木，开始焕发免疫应答的生机。

某种意义上，HCB101 与 PD-1 颠覆肿瘤治疗前夕所见识到的景象惊人相似——不是替代，而是补全;不是重复，而是打开另一层免疫总闸门。更关键的是，这种力量并非单点突破，而是系统级重构：其广谱抗肿瘤活性、天然适配化疗/抗 VEGF/HER2/EGFR/ADC/放疗/乃至 PD-1 的协同潜力，叠加前所未有的安全窗口，共同推动HCB101超越了一款普通“靶向药”的范畴，使其更像下一代免疫治疗的底层骨架。于是，那个曾被压抑的疑问再次浮现——它的潜力，会不会像当年的 PD-1 一样，远超所有人的想象?

▌HCB101 的潜力有多大?

这并非空想，而是逻辑推演。回顾历史，当年 PD-1 能定义一个时代，靠的是四条底层特质：跨癌种的广谱性、与几乎所有主流疗法的卓越协同能力、卓越的安全性、以及其位于免疫级联核心的枢纽性。而今天，分析师在 HCB101 身上看到同样的特质组合，只不过它切入的是免疫系统更早、更上游的环节——先天免疫(Innate Immunity)。

HCB101 在多瘤种的活性、对多种疗法的强协同性，超乎预期的优异安全性，以及它“从巨噬细胞启动整个免疫级联”的枢纽位置，正在促使行业的核心议题发生了根本变化：问题不再局限于“它是否有效”，而是“它的影响力将有多大”。如果这些早期信号能在更大规模研究中得到确认，HCB101 可能完成 CD47 药物领域从未达成的跃迁：从一个被误解十年之久的小众靶点，成长为下一代免疫治疗的基石(backbone)。

简而言之：如果PD-1开启了免疫肿瘤学的序幕，那么HCB101，很可能正在为我们开启更加宏伟的第二幕。

▌重磅药物如何改变世界：PD-1 的前车之鉴

要真正理解这个比喻的分量，我们只需回顾PD-1的崛起之路——它如何从一颗被忽视的石子，最终掀起席卷肿瘤治疗时代的巨浪。当 PD-1 初登市场时，几乎无人预料到它会改变格局。它只是免疫学舞台上一位不起眼的新人，直到关键研究如导火索般被点燃，彻底改写了全球抗癌战争的版图：

PD-1/PD-L1 全球年市场规模已达400–500 亿美元;未来可能突破700-800亿美元

Keytruda 与 Opdivo 双双创下均超过 200 亿美元的销售峰值

累计获得超过 40 项 FDA/EMA 批准适应症，覆盖几乎所有主流实体瘤

这是肿瘤药物史上最具颠覆性的浪潮。而推动这一切的，并非单一的数据，而是它的“结构地位”——它站在免疫系统的枢纽点上，能与所有主流治疗方式形成协同、放大疗效。

正因为如此，当分析师把 HCB101 放在同样的的逻辑框架下审视时，他们看到的已不再是一个靶点药物，而是一种可能重新定义免疫肿瘤学未来十年的底层机制。

图5. HCB101-201 Phase 1b/2期联合试验涵盖10个队列

HCB101正在胃癌、结直肠癌、TNBC、头颈鳞癌、卵巢癌、肝癌和小细胞肺癌中，与抗HER2、抗VEGF、化疗、ADC和PD-1抑制剂等进行联合疗效评估

▌技术引擎：FBDB™ 推动的创新

HCB101 的诞生不是偶然，而是 FBDB™ 平台的第一次大规模兑现。

传统抗体技术始终面临一个根本性挑战：传统抗体技术难以在同一分子上协调多重作用机制。尽管三特异性抗体不断取得突破，却依然难以突破抗体与生俱来的结构限制——空间位阻、折叠复杂性、生产工艺以及Fc功能需求，都在无形中划定了能力边界。正是在这样的技术困局中，融合蛋白工程像是打开了另一扇门：它展现出更广阔的设计空间、更灵活的结构自由度，以及更丰富的机制组合潜力。而FBDB™平台，正是驱动这场变革的核心引擎。

基于这一平台，汉康生技成功开发出全球首个三特异性融合蛋白 HCB301，同时切入 CD47-SIRPα、PD-L1 与 TGFβ 三条免疫要道。一句话概括：三抗是在现有零件上进行组合拼装;三特异融合蛋白，则是在重新设计一台机器。

HCB101 证明 FBDB™平台 在单靶点上能做到极致的架构重写，而 HCB301 则展示了 FBDB™ 在更复杂靶点网络上的创造力。在投资者眼中，这不是两个分子，而是一台已经启动的创新引擎。

真正具有突破性的工程技术，终将在临床数据与行业共识中留下自己的印记。

而现在，这阵回声已经传来。

▌当冰开始出现裂缝：CD47 的冬天，正在被重新改写

随着HCB101的临床数据不断累积，沉寂已久的行业开始泛起涟漪。起初，只是分析师笔记角落里几句谨慎的揣测;随后，医学大会的走廊里开始流传着零星的讨论;到后来，就连竞争对手悄然发布的数据中，也隐约映照出同样的趋势。

一种压抑了十多年的直觉开始浮现：“CD47 的冬天……好像要融化了。”

在 ESMO 2025，瑞士 Light Chain Bioscience 公布了其间皮素×CD47 双抗 NI-1801 在铂耐药卵巢癌中的最新数据——不是轰鸣式的突破，但在一个被冻住十年的靶点上，却格外刺眼：

单药与 PD-1 联合均出现生存获益

安全性远好于旧时代的 CD47 抗体

在极难治疗的人群中释放真实信号

ESMO 2025 的 NI-1801 带来了十年来第一束光;而 HCB101 带来了第二束。Endpoints News 在 Jefferies 报道中写下了过去十年最具分量的一句话：

“CD47从来不是失败的靶点，失败的是旧有的分子设计。随着新一代工程化分子的出现，这条通路正在重获新生。”

这句话，像是一记迟到十年的更正，也是对“失败者禁地”最有力的反驳。

两条证据线开始指向同一方向：

NI-1801 的靶向疗效

HCB101 多瘤种、多模态、并突破了既往的安全性瓶颈

CD47领域的坚冰，正悄然开裂。一度陷入沉寂的先天免疫研究，也由此被重新点亮。就在这时，HCB101 在 ESMO-IO 2025 被选为全球 26 个 mini-oral 之一。这不仅是一场报告，而是一次行业的转折声明：CD47 的故事，已不再是失败史的注脚，而是正在被改写的新篇章。。HCB101 的亮相，让这场“回暖”不再只是一种传闻，而成为一份可以被触摸的事实：

CD47 的冬天正在过去，一个被误解十年的把点，正在迎来春光再现，重新被世界看见;而汉康生技，正是那个最早敲响冰层、引领破冰之旅的人。

汉康生技创新融合蛋白生物药HCB101的首个授权里程碑

2025年6月，汉康生技与上海复宏汉霖达成合作协议，授予其HCB101在中国大陆、香港、澳门、特定的东南亚及中东北非国家的独家开发、生产及商业化权利。根据协议，汉康生技获得1000万美元首付款，未来还可获得最高1.92亿美元的开发和商业里程碑付款，以及基于销售额的分级销售分成。

这一合作是对HCB101临床价值的重要认可，也标志着汉康生技在先天免疫抗肿瘤疗法领域的创新实力正获得全球范围的肯定。