在2025年的最后一个月，全球医药界的目光再次聚焦于礼来。

凭借替尔泊肽，礼来在当下的减重市场已经所向披靡。2025年前三季度，Mounjaro和Zepbound合计销售额已突破248亿美元，很有可能问鼎全球最畅销药物宝座。

然而，站在巅峰的礼来，危机感或许比任何人都更强烈。

短短十天内，礼来连续发布了两则重要消息，一则是其口服GLP-1RA小分子药物orforglipron已经正式向FDA递交上市申请，另一则是GLP-1/GIP/GCG受体激动剂retatrutide的Ⅲ期积极顶线结果。

这两款药物共同构成礼来在减重赛道下半场的核心引擎，向市场展示其定义下一个时代的野心。

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年末“双响炮”

礼来近期公布的两项关键临床数据，看似彼此独立，实则互为犄角。

12月18日，礼来公布了口服GLP-1RA小分子药物orforglipron的Ⅲ期临床试验ATTAIN-MAINTAIN顶线数据结果。该试验纳入在SURMOUNT-5试验中接受过Wegovy和Zepbound最高剂量治疗72周的患者。

结果显示，在预先设定的52周分析中，从Wegovy过渡到orforglipron的患者平均体重增加了0.9公斤，而从Zepbound过渡到orforglipron的患者在52周的维持治疗后体重增加了5公斤。

这些数据直接解决了人们普遍担忧的体重反弹问题，也就是所谓的“溜溜球效应”。

有分析师指出，orforglipron的价值在于，它有望成为一种有效的长期维持疗法，其口服的便捷形式，比定期注射更易被患者接受，能显著提高长期用药的依从性，从而维持减重结果。

如果说orforglipron旨在解决减重的长期管理难题，那么几天前披露的retatrutide数据，则展现了礼来对疗效的极致追求。

12月11日，礼来公布了GLP-1/GIP/GCG受体激动剂retatrutide的Ⅲ期临床试验(TRIUMPH-4)的积极顶线结果，这是全球进展最快的三靶点GLP-1药物。

TRIUMPH-4旨在评估两种高剂量的retatrutide在伴有膝骨关节炎、且无糖尿病超重成人患者的安全性和有效性。试验纳入了445名肥胖合并骨关节炎的成人患者，在68周的治疗后，9mg和12mg剂量组均达到所有主要终点。

评估结果显示，在9mg的剂量组中，受试者的体重平均减轻了26.4%(29.1 kg)，疼痛评分改善了75.8%;在12mg剂量组中，受试者体重平均减轻28.7%(32.3 kg)，疼痛评分改善74.3%。

在其他次要终点中，retatrutide降低了已知的多种心血管风险标志物，包括非高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和高敏C反应蛋白(hsCRP)。并且在事后分析中，根据观察到的疗效估计值数据，9mg组的患者有14.1%在68周时完全无膝关节疼痛，12mg组的有12%，而安慰剂组这一比例仅为4.2%。

BMO Capital Markets分析师Evan Seigerman称其是迄今为止最好的减肥结果。

作为参照，在Zepbound与Wegovy的头对头研究中，治疗72周后，Zepbound的减重效果为20.2%，Wegovy为13.7%。

尽管不同试验的设计和人群存在差异，不能直接对比，但retatrutide所展现的数值优势已显而易见。

2024年10月，礼来注册了retatrutide与Zepbound的“头对头”研究。该研究是一项为期89周的随机、双盲临床试验，届时试验结果将能直观对比两者的减重效果。

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02

口服战争

口服剂型，已成为GLP-1赛道下一个无可争议的竞争焦点。口服剂型的便利性，能大幅提高患者的用药依从性和降低治疗门槛，从而撬动更大的使用群体。

在辉瑞此前发布的行业报告中显示，到2030年，全球GLP-1市场规模将攀升至约900亿美元，其中口服药物预计将占据近30%份额，成为市场增长的核心驱动力之一。

面对这一趋势，礼来将orforglipron的注册与上市作为今年的重点工作。

尽管在提交新药申请的时间上略晚于对手诺和诺德的——后者的口服版Wegovy减重适应症已于上半年提交，并预计在四季度获得审批决定。但礼来显然有备而来，再次祭出了其擅长的“头对头”竞争策略。

今年9月，其公布的orforglipron与口服Wegovy的“头对头”研究结果。数据显示，在2型糖尿病患者中，orforglipron在控糖和减重两方面均完胜对手。

在降血糖的核心指标上，orforglipron最高剂量组糖化血红蛋白(A1C)降幅为2.2%，而口服wegovy最高剂量组降幅为1.4%。

此外，在一项次要终点上，有37.1%接受最高剂量orforglipron的受试者的糖化血红蛋白低于5.7%，而在接受口服wegovy最高剂量组中仅有12.5%的受试者实现了这一目标。

在减重方面，orforglipron 12mg组的受试者平均减重6.7%(6.6kg)，36mg组的平均减重9.2%(8.9kg);而口服版wegovy的7mg组和14mg组分别减重3.7%(3.6kg)和5.3%(5.0kg)。

目前，礼来已向FDA提交了orforglipron的新药申请。在国家优先审评券(CNPV)加持下，orforglipron有望在2026年上半年上市。

虽然orforglipron还未上市，但礼来的生产线已经运作了起来。为抢占上市先机，礼来已在美国德克萨斯州、阿拉巴马州以及波多黎各加紧布局生产基地，确保一旦获批便能迅速满足市场需求。

GlobalData预测，orforglipron在2031年销售额有望达到130亿美元，成为名副其实的“超级重磅炸弹”。

Truist Securities的分析则指出了另一关键，价格弹性。他们分析认为，若礼来能将月度治疗费用设定在200美元左右，将能极大激发潜在市场需求，吸引海量患者长期用药，从而彻底打开大众消费级市场的想象空间。

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03

决胜多靶点

追求更强疗效的多靶点赛道，礼来凭借retatrutide已取得显著领先。但这条赛道的拥挤与激烈，丝毫不逊于口服剂型的竞争。先行者固然拥有身位优势，但身后的追逐者正掀起汹涌的浪潮。

其实，早在2014年左右，礼来就启动GCG/GLP-1双受体激动剂OXM3的临床研究，但是在做了早期研究后，礼来决定把更多精力和资源倾斜给替尔泊肽。被搁置的OXM3随后在2019年被授权给信达生物，这就是后来的玛仕度肽。

今年6月，玛仕度肽(信尔美)获得国家药监局批准，用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制，是全球首个GCG/GLP-1双受体激动减重药物。

其独特的双激动作用机制，在激动GLP-1受体抑制食欲减少热量摄入的基础上，同时激活GCG受体，促进脂肪燃烧，降低内脏脂肪含量，进一步增强减重效果。海通国际预测,玛仕度肽在2025年和2026年的销售额分别可以达到6亿元和18亿元。

不过，礼来并未放弃GCG方向。2023年5月，礼来注册了retatrutide治疗患有心血管疾病以及肥胖疾病的临床Ⅲ期试验，成为全球首个进入Ⅲ期的三靶点GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂。

Retatrutide的“护城河”，除了史上最佳的减重百分比数据外，还有礼来为其规划的、覆盖几乎所有重大肥胖并发症的宏大临床计划。

在TRIUMPH-4之后，礼来预计还会在2026年公布其余7项关于retatrutide的Ⅲ期临床试验结果，所涵盖适应症包括肥胖和超重(伴至少一种体重相关疾病)、2 型糖尿病、膝骨关节炎、中重度阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性腰痛、心血管和肾脏疾病以及代谢功能障碍相关脂肪肝等。

不过retatrutide的不良反应也值得关注。retatrutide出现的不良反应与已上市的GLP-1类药物整体一致，主要为胃肠道事件。恶心、腹泻、便秘、呕吐等发生率都显著高于安慰剂组。并且随着剂量升高，因不良事件导致的治疗中断率也在升高。

但礼来指出，该中断率与基线BMI密切相关，有些患者是因为体重过度下降而治疗中断。在基线BMI≥35的重度肥胖患者中，9 mg组和12 mg组因不良事件导致的治疗中断率分别为8.8%和12.1%，而安慰剂组为4.8%

礼来高歌猛进之时，身后追赶者已如影随形。

老对手诺和诺德不甘落后，于2025年3月果断出手，以首付款加里程碑总计可达20亿美元的代价，从联邦制药引进了GLP-1/GIP/GCG受体激动剂UBT251，获得其在全球范围内(不包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区)的独家开发、制造和商业化权利。

UBT251是国内进展最快的三靶点激动剂，Evan Seigerman此前解读称，UBT251的早期数据显示其具备与礼retatrutide展开竞争的潜力。

今年10月，Hanmi Pharmaceutical在Clinicaltrials.gov网站上注册了GLP-1/GIP/GCG受体激动剂HM15275治疗肥胖的Ⅱ期临床试验。Hanmi Pharmaceutical此前也曾表示，HM15275在临床前动物实验中表现出优效于礼来retatrutide。

总而言之，礼来凭借retatrutide在更快的临床进度和优秀的数据在三靶点GLP-1竞争上拔得头筹，但这场战争远未结束。面对诺和诺德等对手的穷追不舍，这个赛道也逐渐拥挤。

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04

写在最后：终局未定

医药创新江湖从未有永恒王者。

就在礼来连续公布临床进展之际，老对手诺和诺德在12月18日宣布已向FDA提交新一代组合疗法CagriSema的上市申请。该药物在68周内平均减重22.7%，这个数据已足以与替尔泊肽正面叫板。

在GLP-1受体激动剂之外，amylin、小核酸等创新减重疗法正在崭露头角，未来的战局将更加多元与复杂。

礼来无疑赢得了当下的战役，但决定性的胜利远未到来。当下的一城一池固然关键，但决定未来版图的，永远是下一轮技术浪潮的方向与速度。