本文转载自药视声Medispace

作者：Zimo

8月19日，默沙东与Moderna宣布，个体化新抗原疗法intismeran autogene(V940)联合帕博利珠单抗(KEYTRUDA)，辅助治疗高风险黑色素瘤的III期研究达到主要终点。

消息一出，Moderna股价从62.96 美元飙至174.38美元，单日涨幅约176.97%，创下公司上市以来最大单日涨幅。默沙东收于152.20美元，单日涨幅 12.60%。

默沙东的定性很明确：这是"首个获得阳性III期结果的个体化新抗原疗法，也是首个获得阳性III期结果的mRNA癌症疗法"。

1137人，两个终点全部达标

这项III期研究(INTerpath-001)是全球性、随机、双盲、安慰剂及活性对照设计，共纳入1137例肿瘤已完全切除的高风险IIB～IV期皮肤黑色素瘤患者。

患者按2:1随机分组，一组接受intismeran(1mg，每3周肌注一次，最多9剂)联合帕博利珠单抗(400mg，每6周静脉给药，最多9个周期)，另一组接受安慰剂联合帕博利珠单抗，治疗时间最长约56周。

预设中期分析显示，联合组在无复发生存期(RFS)和无远处转移生存期(DMFS)两项关键指标上均优于帕博利珠单抗单药组。安全性总体与既往研究一致，未发现新的安全性信号。

这不是intismeran第一次显示疗效信号。此前IIb期KEYNOTE-942研究纳入157例完全切除后的高风险III/IV期黑色素瘤患者，2026年公布的5年随访数据显示：联合治疗后复发或死亡风险下降49%(HR=0.51)，远处转移或死亡风险下降59%(HR=0.411)。OS同样呈现有利于联合治疗的趋势，HR为0.471，但由于死亡事件较少，仍属探索性分析。

因此，III期真正重要的地方在于：用超过千人的随机研究，进一步验证了IIb期看到的疗效信号。

INTerpath-001主要研究者、澳大利亚黑色素瘤研究所医学主任Georgina Long教授评价为黑色素瘤辅助治疗领域的一个重要里程碑——"首次在III期阶段证明，基于患者肿瘤独特突变特征设计的个体化疗法，与帕博利珠单抗联用后，能够进一步降低完全切除后高风险黑色素瘤患者的复发风险。"

一边告诉免疫系统"该打谁"，一边解除T细胞的"刹车"

intismeran与传统预防感染的疫苗不一样。这是一种针对每位患者单独设计的个体化新抗原疗法。

肿瘤切除后，研究人员先对患者肿瘤样本进行测序，寻找肿瘤细胞中特有的突变，从中筛选出可能被免疫系统识别的新抗原。

随后根据患者自身肿瘤突变特征，合成一条最多编码34种新抗原的mRNA，制成属于这名患者的个体化药物。

进入人体后，这些mRNA表达相应的新抗原，经抗原加工和呈递，诱导针对肿瘤特异性突变的T细胞反应。帕博利珠单抗的作用，则是通过阻断PD-1通路，解除肿瘤对T细胞的抑制。

简单来说：一边告诉免疫系统"该打谁"，另一边解除T细胞的"刹车"。这就是两者联合的基本逻辑。

从FDA不支持到III期阳性：Moderna的两周双里程碑

此前，Moderna 和默沙东曾希望凭借 KEYNOTE-942 的 IIb 期数据向 FDA 寻求加速批准，但在 2024 年遭到 FDA 拒绝——157 人的样本量和探索性 OS 分析，不足以支撑加速批准的门槛，两家公司此后将重点放在完成 III 期确证性研究上。

如今INTerpath-001首次报阳，情况已经不同。默沙东和Moderna表示，计划在后续国际医学会议上公布详细数据，并与全球监管机构沟通潜在的上市申报。与此同时，intismeran的开发早已不限于黑色素瘤，两家公司正在非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌等多个瘤种中推进II期和III期研究。

Moderna股价单日暴涨177%，市场交易的逻辑是：mRNA平台能否真正从传染病疫苗延伸到肿瘤治疗。这个问题被问了好几年，8月19日终于有了一个正面回答。

时间点也颇为特殊——就在两周前的8月5日，Moderna的mRNA流感疫苗MFLUSIVA刚获FDA批准，成为首款mRNA流感疫苗。仅两周后，其个体化mRNA肿瘤疗法又首次跨过III期关键门槛。一个月内，mRNA技术从预防传染病跨到治疗癌症，两个里程碑接连落地。

真正决定intismeran价值的，在于III期疗效大小、不同亚组中的一致性，以及复发/转移风险下降能否最终转化为总生存获益——这些问题，要等完整数据公布后才能判断。

数十年探索：从2010年治疗到"预防"下一站

"癌症疫苗"这条路已经走了数十年，过去频繁被提及的主要为治疗性疫苗。2025年一项全球分析显示，自2000年以来已开展约2100项癌症疫苗临床试验，但仅约5%进入III期。

2010年，sipuleucel-T获FDA批准用于前列腺癌，带来约4个月生存获益，但因制备复杂、成本高未能广泛应用。此后多项基于肿瘤相关抗原(TAA)的疫苗在III期失败，核心问题在于靶点不够特异。真正改变方向的是"新抗原"策略——新抗原来源于肿瘤特异突变，正常细胞中不存在，免疫特异性更强。

随着测序与mRNA技术发展，治疗流程逐渐标准化：获取肿瘤样本→预测新抗原→制备个体化mRNA疫苗→联合免疫治疗。intismeran首次在III期中验证了这条路径，标志个体化mRNA癌症疫苗迈过关键临床门槛。

与此同时，癌症疫苗也开始从"治疗"向"预防"迈进。Nous-209面向Lynch综合征携带者，将209种常见异常抗原制成"现货型"疫苗，Ib/II期37名受试者全部产生免疫反应，一年后仍有85%保持。

mKRAS-VAX针对遗传性胰腺癌高风险人群，I期20人中18人产生特异性T细胞反应，部分持续至少2年。两项研究均在早期诱导了稳定免疫反应，但尚未证明能降低癌症发生率。

III期阳性不等于癌症疫苗已成熟

无论是治疗性疫苗还是预防性疫苗，目前都有明显局限。

治疗性疫苗依赖肿瘤测序和个体化制备，成本高、周期长，且不是所有患者都能产生足够强的免疫反应。预防性疫苗则更依赖"可预测"的肿瘤靶点，目前主要适用于部分遗传性高危人群，同时缺乏能真正降低癌症发生率的长期证据。

因此，intismeran的III期阳性不意味着癌症疫苗已成熟，而是首次在大规模随机研究中证明，免疫激活有机会真正转化为临床获益。

接下来的研究关键在于：这种模式能否在更多癌种中复制，最终能否转化为更长的生存获益。默沙东和Moderna已在非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌等瘤种中推进II期和III期研究，探索从术后辅助到晚期一线的不同场景。

Moderna这次验证的，不是"癌症疫苗已经成功"，而是"个体化mRNA癌症疫苗的路径，可以经受住大规模III期临床研究的检验"。

从2010年sipuleucel-T获批到2026年intismeran III期阳性，癌症疫苗走了16年。这一次，门槛终于被迈过。下一站，要看更多癌种、更长生存、更广人群。