来源：E药脸谱    2014-11-20

过去十年，无论你何时关注吉列德（Gilead）这家公司，它总是手握王牌。不管在艾滋病领域还是现在的丙肝领域，吉列德永远领先对手，主宰市场。多年来，该公司在艾滋病市场上，总是领先竞争对手一步，推出改进后的治疗药物。这实在是令人印象深刻。

如今，在丙肝市场上，吉列德重复了它在艾滋病市场的故事。吉列德很早就预见到sofosbuvir是一个改变游戏规则的产品，早在2011年11月就以110亿美元的高价收购了Pharmasett，从而获得了这个药物。如果你记性好的话，应该想起来，在这笔交易宣布的当天，吉列德的股价重挫10%，原因是华尔街认为吉列德做这一桩买卖很不划算。但是之后sofosbuvir大获成功，自上市以来，为吉列德公司增加的市值至少有1200亿美元。2014年sofosbuvir的销售额预计可以达到110亿美元。很显然，这是该公司管理层的重大胜利。

就在最近，2014年10月，吉列德的最新丙肝药物Harvoni获得FDA批准，将该公司的丙肝药物又推向了一个新的高度。无论是其全口服的剂型还是令人惊叹的SVR（Sustained Viral Response，持续性病毒应答）数据，都把其他的竞争对手远远地抛在后面。众多的竞争产品有标准治疗药物派罗欣（Pegasys，聚乙二醇干扰素α-2a）和利巴韦林，以及近几年上市的新型药物Incivek、Victrelis和Olysio，甚至还包括该公司自己的sofosbuvir与干扰素和利巴韦林联合用药的方案。

现在，吉列德正在研究最新的三联疗法。该公司已经牢牢地坐稳丙肝市场的头一把交椅，绝少谈及竞争对手的研究。对于丙肝患者来说，这是真正的新生，未来还会有更新、更好的治疗方案出现。

接下来我们一起回顾丙肝领域的历史，展望未来。

没有Sovaldi之前的丙肝世界

丙型肝炎药物是一个非常有竞争力的领域，制药公司和生物技术公司都纷纷进入此领域，并不断扩大在此投入的力量。总体而言，丙肝病毒的主要作用靶点有：NS3、NS5A和NS5B，每个靶点都有很多药物和在研的候选产品。

图1：丙肝病毒基因组和潜在药物发现靶点

2011年前，HCV-1型患者的标准治疗方法是派罗欣联合利巴韦林，用药48周。这种治疗方法的副作用非常大，包括恶心和类流感症状，而有效率却很低，只有30-40%。

2011年，HCV NS3A蛋白酶抑制剂类药物获得FDA批准，改变了HCV-1型患者的治疗。这类患者可以使用Incivek或者Boceprivir联合派罗欣和利巴韦林，用药24-48周。这种治疗方法使HCV-1患者的SVR率跃升至75-80%，但在某些患者中，如肝硬化或同时感染艾滋病病毒的患者，有效率还是非常低。

Incivek是这类药物中最早跻身重磅炸弹药物级别的，上市后9个月销售额就达到10亿美元。与此同时，科学家开始研究丙肝药物鸡尾酒疗法，希望将多种治疗机制结合起来，以提高疗效，并发现这个方法完全有效。

在这个背景下，2011年11月，吉列德率先行动，收购了Pharmasett。Pharmasett拥有一个名为PSI-7977的在研药，这个药后来成为了赫赫有名的Sovaldi。Sovaldi上市后，Incivek的销量剧跌，最终跌掉了90%的销售额。

2013年4月，一个II期研究结果表明，吉列德的NS5B聚合酶抑制剂Sovaldi与百时美施贵宝（BMS）的NS5A聚合酶抑制剂daclatasvir联用，用于之前采用Incivek或Boceprivir联合派罗欣和利巴韦林治疗失败的HCV-1患者，治愈率达到惊人的100%。对于丙肝患者，这的确是个了不起的成就。但是，吉列德拒绝与百时美施贵宝继续合作，原因是该公司自己的产品正在积极研究之中，也就是现在已经上市的Harvoni，sofosbuvir + ledipasivir 的方案。

之后，2013年11月，强生公司（Johnson & Johnson）的蛋白酶抑制剂Olysio联合派罗欣和利巴韦林的治疗方案获得了FDA批准。

一些II期临床研究的结果证明，联合使用Sovaldi和蛋白酶抑制剂，无需使用派罗欣，用于HCV-1患者，有效率可以高达99%。在美国，超适应症将强生公司的Olysio和Sovaldi联用，已经成为首个全口服的治疗方案，有着较高的治愈率和较低的副作用。而这一治疗方案，也帮助Olysio和Sovaldi在2014年第一季度分别创下了将近20亿美元和超过80亿美元的销售额。

一度被抬高的丙肝药竞争门槛

今年10月，吉列德的Harvoni获得FDA的批准，再次提升了丙肝治疗。该药物是sofosbuvir和ledipasivir的复方，临床研究显示，HCV-1患者接受这个药物治疗8周或12周，治愈率可达99%。在用药费用上，原有的标准治疗方案Sovaldi+派罗欣+利巴韦林，12周，费用为9.5万美元；采用Harvoni，12周的费用与之相近，9.45万美元；但若采用8周Harvoni的治疗方案则只需要6.3万美元。使用Harvoni治疗，SVR率更高，副作用更少，并且因为只需每日口服药物一次，所以患者的依从性更佳。

如此高的门槛令竞争对手望而却步。就在Harvoni获批前夕，百时美施贵宝宣布，由于丙肝药物研究的迅速发展，公司决定不再继续寻求FDA批准daclatasvir + asunaprevir用于HCV-1b患者，并从FDA撤回NS3/4A蛋白酶抑制剂asunaprevir的新药申请（NDA）。

基本上，这意味着百时美施贵宝觉得85%治愈率的daclatasvir/asunaprevir这个组合无法与吉列德的Harvoni竞争，所以决定等待该公司的三联药物有了更好的疗效数据再说。另外，强生在公司第二季度和第三季度的季报中指出，由于市场上有新的丙肝治疗方案的推出，该公司Olysio的销量预计将显著减少。这听上去是不是有点耳熟？两年前，Incivek也这么说过。

强生公司并没有公布预期的Olysio销售额，但他们表示，将继续与医保部门以及保险公司合作，为合适的患者提供Olysio。有分析师预测，未来保持竞争力，Olysio可能会降价90%甚至更多。

表1：获FDA批准的HCV药物

注：HCV SVR率基于初治HCV-1患者，无肝纤维化或其他并发症如HIV。

现在又有了新方向

Harvoni的出现，为丙肝治疗的有效性和安全性设定了一个相当高的“门槛”，所以其他治疗公司只能往前看看有没有什么地方可以继续突破，提供更具竞争力的新治疗方案。答案是：治疗时间，难治患者群更高的治愈率，更少的复发率或者无复发，以及一个简单的适合所有基因型的治疗方案。

为了测试第一个问题“治疗时间”，吉列德、默沙东和百时美施贵宝最近都开展了临床试验。2013年11月，美国国立卫生研究院（NIH）开展了一项研究，测试吉列德公司的几个潜在的用药方案。在20名晚期丙肝患者（70%为基因型1A型，28%为3期肝病）参加的小型研究中，治疗方案包括了所有3种机制的药物。当时，Harvoni还没有获得批准，所以受试药物组合包括sofosbuvir、ledipasivir和一个在研的NS3蛋白酶抑制剂GS-9451（Vedroprevir）。

这个三联鸡尾酒药物的疗效令人惊叹，Arm C所有20名HCV-1患者仅仅经过6周治疗，SVR4率高达100%。很显然吉列德对这个结果进行了跟进，开展了这个治疗方案用于难治型丙肝患者的II期研究。这项研究目前正在进行中。这些结果也给了竞争对手信心，虽然非常难，但还是有希望缩短治疗时间并提高治愈率。

用药后不久所有患者的HCV病毒载量低于LLOQ（lower limit of quantification，定量下限）。其中A组受试者停止用药后12周（SVR12）HCV病毒载量仍旧低于LLOQ，B组20人中的18人和C组全部20名患者在停止用药后4周（SVR4）HCV病毒载量低于LLOQ。停止用药后2周B组的一名患者复发，另外B组的一名患者SVR2 HCV病毒载量低于LLOQ但随后的SVR4 HCV病毒载量高于LLOQ。

图2：吉列德公司的三联药物组合用于HCV-1患者，经6周的治疗，SVR达100%

最近默沙东公布了三联药物的C-SWIFT II期研究结果，MK-5172（蛋白酶抑制剂）+ MK-8742（NS5A聚合酶抑制剂）+吉列德公司的sofosbuvir（NS5B核苷酸聚合酶抑制剂），用于初治的HCV-1患者。

默沙东的治疗方案中包括吉列德的sofosbuvir一点也不让人惊讶。虽然MK-5172+MK-8742经过12周治疗后基本上没有反弹，但是治疗8周的方案差强人意，SVR率是83%，复发率17%，这个结果是不能接受的。不过，在无利巴韦林的12周用药方案中，SVR率为98%，复发率仅有2%。

表2：MK-5172 + MK-8742用于初治、无肝纤维化HCV-1患者C-WORTHy临床试验结果

很明显，默沙东公司需要一个好办法来提高4周或6周治疗方案的有效率降低复发率。不幸的是，默沙东自己的药物达不到那么好，所以采用了sofosbuvir。C-SWIFT研究的结果发现，4周治疗方案的SVR率是39%，4周或少于4周的复发率为61%（19/31）。6周治疗方案的SVR是80%，仍旧低于吉列德的三联方案。8周治疗方案的SVR达到了95%，结果不错，但遗憾的是，这个用药方案永远都不可能商业化。

为此，默沙东公司收购了Indenix，计划未来使用Indenix的NS5B核苷酸抑制剂开展临床研究，与吉列德的方案给予SVR率和定价展开竞争。但是，当前默沙东手头没有临床阶段的药物开展研究，所以就用了吉列德的sofosbuvir，不过看起来这个组合疗效不如吉列德自己的三联方案。

前不久，百时美施贵宝公布了III期Unity临床试验数据，daclatasvir三联疗法加上利巴韦林，治疗12周，初治HCV-1患者达到98%的治愈率，已经接受过治疗的、有肝硬化的HCV-1患者治愈率为93%。与吉列德的三联疗法相比治愈率较低的原因可能是这个治疗方案中没有包括NS5B核苷酸抑制剂，比如sofosbuvir。NS5B核苷酸抑制剂更为有效，而且比非NS5B核苷酸抑制剂具有更好的耐受性。因此，这类药物在治疗病情更为严重的晚期肝病患者上非常关键。

虽然最终的结果是正面的，但是百时美施贵宝的三联疗法加利巴韦林这一治疗方案与Harvoni相比，在治疗曾接受过治疗的患者上充其量疗效相同，而无利巴韦林的方案用于初治患者则比Harvoni SVR率要低且需要更长的治疗时间（12周vs.8周）。一旦吉列德的三联疗法上市，那么根据既往的临床数据，这一组合将成为最优的方案。

表3：预测近期将上市的一些治疗方案

未来世界

展望2015年，艾伯维（AbbVie）的治疗方案有可能拿到批准上市，但应该不会对Harvoni的销售额造成多大影响，因为无论在疗效、安全性还是不良反应方面，Harvoni都要更优，而且使用更为方便。艾伯维的方案要用5种药，而吉列德只需要2种，所以艾伯维不可能给它的方案定一个过低的价格。有分析师预测，艾伯维的方案最终定价为一个疗程6万美元，这个价格和Harvoni 8周的价格相同。

明年NS3抑制剂如Olysio不大可能会和Havoni配伍超适应症使用，就像以前它和Sovaldi联合使用那样，原因是NS3抑制剂 + Havoni这一组合在减少治疗时间上并没有显著的优势，保险公司不会为此买单。Olysio之前受益于医生希望避开派罗欣为患者提供一个全口服的治疗方案，以提高依从性和治愈率。

另外，如果吉列德的6周治疗方案获得批准（根据临床研究结果，这可能性非常大），那么丙肝领域的其他参与者包括艾伯维、百时美施贵宝、默沙东和强生的产品都会失去竞争力，因为吉列德的方案费用更低、对于难治型的患者治愈率更高。