随着 2019 年底新修订《药品管理法》的实施，国家局将根据工作计划而陆续推出配套法规、工作文件和相关指南。在 2019 年修订版《药品管理法》中，一个突出特点是取消了 GXP 认证制度（包括 GMP/GSP/GCP 等）；而为了确保行业合规运营，官方虽然取消了 GXP 认证制度，但是对于一些使用多年的规范进行修订和完善也是必然选择了。目前在实施的《药物临床试验质量管理规范》（也称 GCP）是 2003 年发布的，已经多年没有修订，和行业发展情况与现实操作都有差距，因此说修订工作势在必行。

自 2015 年 7 月份由中国药监局针对临床试验项目启动的大规模的核查工作，行业内称为「7.22 事件」；7.22 事件产生的经济影响和合规压力至今都在影响着中国药品研发领域，也对涉及临床试验的所有参与方（申办者、CRO、研究者、临床试验机构、监管方）都产生了持续影响。7.22 事件所揭示的中国临床试验管理方面的过往失误是触目惊心的，因此说对此领域持续合规要求是必须的。

基于 7.22 事件掌握的情况，并结合中国创新药领域的持续走热，以及中国在 2017 年加入 ICH 组织后需要兑现逐步采用 ICH 指南的承诺，中国国家药监局组织了多次针对《药物临床试验质量管理规范》的修订工作。根据笔者对 NMPA 官网信息的反复检索，从 2015 年开始的修订工作，在 2016-2018 年这个阶段密集展开。根据对对方征集的意见，国家药监局最后一次公开征集《药物临床试验质量管理规范》的修订反馈通知文件，是在 2018 年 7 月 17 日发布的。

随后经过 1 年多的内部汇集信息和反复讨论，新版《药物临床试验质量管理规范》终于在 2020 年 4 月底发布，并将于 2020 年 7 月 1 日实施。笔者根据对于行业信息的掌握，以及对这部法规文件的解析，为各位同仁分析如下：

变化一. 术语和多项条款采用 ICH E6(R2) 文本

和 2003 版《药物临床试验质量管理规范》相比，这版药物 GCP 不仅在条款数量上面有所增加，而且文字内容增加很多；从 2003 版的 9000 多字内容增加到 29000 多字，可谓大幅度扩张。而在术语这部分，也显示了这个变化特征。2020 版药物 GCP 术语条目多达 40 条，比 2003 版的 19 条增加了很多；不仅对很多术语进行修订，而且对很多行业一直有争议和持续关注的新术语进行增订。

※伦理委员会：2020 版 GCP 的定义是：指由医学、药学及其他背景人员组成的委员会，其职责是通过独立地审查、同意、跟踪审查试验方案及相关文件、获得和记录受试者知情同意所用的方法和材料等，确保受试者的权益、安全受到保护。这版新定义强调了委员会组成人员专业背景多样化，而且对于相关文件审核不是一次性的，而是根据情况需要跟踪审查；另外，伦理委员会的核心人物是保护受试者的权益和安全。

※弱势受试者：这个新增定义是根据 ICH E6(R2) 的内容修订增加的，定义是指维护自身意愿和权利的能力不足或者丧失的受试者，其自愿参加临床试验的意愿，有可能被试验的预期获益或者拒绝参加可能被报复而受到不正当影响。包括：研究者的学生和下级、申办者的员工、军人、犯人、无药可救疾病的患者、处于危急状况的患者，入住福利院的人、流浪者、未成年人和无能力知情同意的人等。应该说，这个弱势受试者定义的引入是必要和及时的；2017 年度发生的某上市医药公司使用内部员工开展 BE 试验的情况就是因为当时中国还没有类似法规限制。

※计算机化系统：应该说 2020 版 GCP 引入这个术语，既是自动化技术发展的客观需求，也是对于临床试验数据合规性加强管理的必然要求。如果中国申办者想利用中国区临床试验数据用于全球药品上市申请，持续加强各类电子数据规范管理是必须的；也可以预测的是，临床试验机构、申报者和临床试验样本分析实验室都需要加强 IT 人员招募和电子数据管理。

※源文件和源数据：这版 GCP 增加了新术语源文件和源数据，将临床试验实施过程中产生的关键文件和核心数据进行了明确界定。可以说，这两个概念的明确可以帮助参与临床试验的各方明白自己的责任和要求，以确保临床试验数据真实、完整。

变化二. 高度强调保护受试者安全

正如 2020 版 GCP 第九条提到的：临床试验的质量管理体系应当覆盖临床试验的全过程，重点是受试者保护、试验结果可靠，以及遵守相关法律法规。本版 GCP 继续把保护受试者安全放在突出位置，并通过如下要求来体现：

※受试者参加和退出临床试验的独立自主权力必须被尊重，例如 2020 版 GCP 第 18 条提到受试者可以无理由退出临床试验。

※研究者实施知情同意，应当遵守赫尔辛基宣言的伦理原则。例如 2020 版 GCP 第 23 条提到：研究人员不得采用强迫、利诱等不正当的方式影响受试者参加或者继续临床试验。

※对于受试者因为智力、身体残疾等原因，不能亲自履行知情同意权力的时候，本版 GCP 充分考虑了各类特殊情况，并在整体框架角度设计了相关条款来保证受试者的权益。例如要求：知情同意书等提供给受试者的口头和书面资料均应当采用通俗易懂的语言和表达方式，使受试者或者其监护人、见证人易于理解。而如果受试者或者其监护人缺乏阅读能力，应当有一位公正的见证人见证整个知情同意过程。

变化三. 伦理委员会的作用继续得到强化

在 2003 版 GCP 上面，涉及伦理委员会的条款有 6 条，而在 2020 版 GCP 上面涉及伦理委员会的内容则整合到 4 条内容中，但是内容扩展了多倍。

※伦理委员会审核的文件至少包括：试验方案和试验方案修订版；知情同意书及其更新件；招募受试者的方式和信息；提供给受试者的其他书面资料；研究者手册；现有的安全性资料；包含受试者补偿信息的文件；研究者资格的证明文件；伦理委员会履行其职责所需要的其他文件。并且提到，为了保护受试者权益，要求伦理委员会重点审核是否存在受试者被强迫、利诱等不正当的影响而参加临床试验。

※除了临床试验启动之前的审核把关，伦理委员会还需要在临床试验期间持续关注相关风险。例如 2020 版 GCP 提到：临床试验实施中为消除对受试者紧急危害的试验方案的偏离或者修改；增加受试者风险或者显著影响临床试验实施的改变；所有可疑且非预期严重不良反应；可能对受试者的安全或者临床试验的实施产生不利影响的新信息。

※为了充分发挥伦理委员会的作用，2020 版 GCP 提到：伦理委员会有权暂停、终止未按照相关要求实施，或者受试者出现非预期严重损害的临床试验。

※为了督促伦理委员会积极履职，2020 版 GCP 要求伦理委员会对于正在进行的临床试验定期审核，每年至少审核一次。而且要求相关记录保存到临床试验结束后五年。

变化四. 申办者的责任和工作要求更清晰细致

申办者在临床试验执行过程中，应该是最大受益者。为了督促申办者积极履行合规责任，而不应只考虑获益而违背 GCP，2020 版 GCP 提到：申办者必须把保护受试者的权益和安全以及临床试验结果的真实、可靠作为临床试验的基本考虑。同时，要求申办者建立临床试验的质量管理体系。

※对于申办者，要求建立完善的质量管理体系，体系应当涵盖临床试验的全过程，包括临床试验的设计、实施、记录、评估、结果报告和文件归档。质量管理包括有效的试验方案设计、收集数据的方法及流程、对于临床试验中做出决策所必须的信息采集。

※要求申办者基于风险评估结果来实施有效针对临床试验的质量管理。其中，QRM 应当识别影响到临床试验关键环节和数据的风险。该风险应当从两个层面考虑：系统层面，如设施设备、标准操作规程、计算机化系统、人员、供应商；临床试验层面，如试验药物、试验设计、数据收集和记录、知情同意过程。

※如果申办者因为自身资源或者其他原因，将临床试验管理任务的部分或者全部工作和任务委托给合同研究组织（CRO），而申办者仍然是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人，应当监督合同研究组织承担的各项工作。合同研究组织应当实施质量保证和质量控制。意味着申办者必须在选择、评估、审计和监督 CRO 组织过程中，必须实施有效管理，而不可以放任不管。

自 2019 年末发生的新冠肺炎疫情对于正在进行的临床试验冲击，估计会让很多申办者花费较大精力来处理以符合合规要求。

变化五. 研究者的责任和工作内容要求更具体

虽然就临床实施目的而言，最大获益方是申办者。但是就临床试验实施过程中参与度而言，研究者则是参与度最高的一方。就中国现实而言，广义的研究者包括参与临床试验研究的医护人员和临床试验机构；而 2020 版 GCP 中的研究者则是狭义的研究者概念。这种不同概念产生的背景原因是美国医护人员多是独立主体，他们只是借用医疗机构设施来执业，而和医疗机构没有附属关系。在中国现实情况是，医护人员都是医疗机构的正式员工，和医疗机构是一个整体利益方。

※为了保证临床试验质量，2020 版 GCP 要求：研究者具有在临床试验机构的执业资格；具备临床试验所需的专业知识、培训经历和能力；能够根据申办者、伦理委员会和药品监督管理部门的要求提供最新的工作履历和相关资格文件。其次，研究者熟悉申办者提供的试验方案、研究者手册、试验药物相关资料信息。再者，研究者应该熟悉并遵守本规范和临床试验相关的法律法规。

※为了有效实施临床试验，2020 版 GCP 要求：首先，研究者在临床试验约定的期限内有按照试验方案入组足够数量受试者的能力。其次，研究者在临床试验约定的期限内有足够的时间实施和完成临床试验。再者，研究者在临床试验期间有权支配参与临床试验的人员，具有使用临床试验所需医疗设施的权限，正确、安全地实施临床试验。

※为了确保受试者安全，研究者需要具备处理专业问题的专业能力。例如 2020 版 GCP 他提到：研究者为临床医生或者授权临床医生需要承担所有与临床试验有关的医学决策责任。在临床试验和随访期间，对于受试者出现与试验相关的不良事件，包括有临床意义的实验室异常时，研究者和临床试验机构应当保证受试者得到妥善的医疗处理。

变化六. 药监部门将对临床试验发挥更强监管作用

始于 2015 年的 7.22 事件，虽然集中核查工作已经结束，但其影响至今仍存。根据 2017 年 7 月 21 日 CFDI 发布的汇总报告，在集中核查期间，发现的缺陷分布情况参加下图：

说明：上图来自《药物临床试验数据核查阶段性报告（2015 年 7 月-2017 年 6 月）》。

为了实施有效监管，2020 版 GCP 对于药监部门的作用描述如下：

※根据工作需要，药品监督管理部门可以对临床试验的有关文件、设施、记录和其他方面进行审核检查的行为，检查可以在试验现场、申办者或者合同研究组织所在地，以及药品监督管理部门认为必要的其他场所进行。

※根据工作需要，药品监督管理部门可以要求伦理委员会提供其标准操作规程和伦理审查委员名单。

※根据工作需要，药品监督管理部门可以要求研究者提供最新的工作履历和相关资格文件。

※根据工作需要，研究者和临床试验机构应当接受申办者组织的监查和稽查，以及药品监督管理部门的检查。

※如果研究者需要修订临床试验方案，需要及时向药监部门汇报。

※在不违反保密原则和相关法规的情况下，药品监督管理部门检查人员可以查阅受试者的原始医学记录，以核实临床试验的过程和数据。

可以预见的是，在 2020 年下半年，药监部门会重点检查由于新冠肺炎疫情影响的临床试验数据规范性。

变化七. 强化临床试验全过程的文件和数据管理

临床试验实施过程中，必然产生很多文件和数据；这些文件和数据可以是电子形式的，也可以是传统纸质文件。

※鉴于计算机化系统应用越来越广泛，因此 2020 版 GCP 规定：临床试验中使用的计算机化系统数据修改的方式应当预先规定，其修改过程应当完整记录，原数据（如保留电子数据稽查轨迹、数据轨迹和编辑轨迹）应当保留；电子数据的整合、内容和结构应当有明确规定，以确保电子数据的完整性；当计算机化系统出现变更时，如软件升级或者数据转移等，确保电子数据的完整性更为重要。若数据处理过程中发生数据转换，确保转换后的数据与原数据一致，和该数据转化过程的可见性。

※2020 版 GCP 对于招募受试者的知情同意书、临床试验方案、研究者手册等重要文件进行了详实、细致的规定。

※为了督促申办者、研究者、临床研究机构和 CRO 组织规范管理生命周期文件，2020 版 GCP 在最后专门增设一章---必备文件管理，对临床试验启动之前、实施过程中和结束后需要保存的文件进行了细致规定。

总结

根据上面的信息汇总和分析，我们可以看到，2020 版《药物临床试验质量管理规范》和 2003 版相比，不管是文本数量和技术要求程度都差距甚大。因此

预测：

第一、随着新版 GCP 实施，临床试验费用会随之推高。

第二、随着新版 GCP 实施，申办者、各 CRO 组织或者临床试验机构将不得不重视电子数据规范管理，会促进 IT 人员招募工作。

第三、临床试验样品的管理会更规范，并结合即将发布的《临床试验用药物生产质量管理规范》来持续加强监管力度。

第四、对于受试者的权益保护将会进入新阶段，遗传资源保护也会得到更规范实施。

第五、随着新版 GCP 实施，具有更强实力、更多资源与较高合规水平的相关利益方将会获益更多；而正在进行的临床试验项目也不可避免地会受到一定影响。

说明：本文不构成价值判断和投资建议。

参考文献：

1-《药品管理法》（2019 年修订版）

2-《药品注册管理办法》（2020 版）

3-《药物临床试验质量管理规范》（2003 版）

4-《药物临床试验质量管理规范》（2020 版）