2月16日，Biogen/Sage 宣布潜在“first-in-class” 口服药物 Zuranolone 治疗重度抑郁障碍患者的 CORAL 研究的 III 期临床试验到达主要终点。

去年6月份，Sage Therapeutics/渤健联合宣布，Zuranolone 在治疗重度抑郁症（MDD）患者的3期临床试验WATERFALL中达到主要终点，在第15天时显著改善患者的抑郁症状。

而此次结果显示出对抑郁症状快速的改善作用，在 2 周疗程的第 3 天即观察到了相比安慰剂有更明显的疗效。

Zuranolone，又称为SAGE-217，是新一代 γ-氨基丁酸（GABAA）受体的正向变构调节剂，通过与传统GABA受体配体如BZD和Z-药物不同结合位点结合、能同时调控神经突触和外突触的GABA受体，因此除了催眠之外还可能有抗惊厥、抗抑郁、和老年退行性疾病如AD的治疗活性。

Zuranolone也在2018年2月凭借 II 期结果获得了 FDA 授予的用于治疗重度抑郁的突破性疗法认定。

Sage此前曾上市一个静脉给药的类似物Zulresso用于产后抑郁，但因为使用不方便(需要连续静脉滴注60小时)所以市场吸收欠佳。2020年百健以8.75亿首付、6.5亿股权、16亿里程金外加销售提成与Sage达成战略合作，主要是围绕 Zuranolone。

Zuranolone 胜在起效时间快

重症抑郁是个严重未满足医疗需求，Zuranolone 的一个主要优势是起效时间快。传统的抗抑郁药物通常需要几个礼拜起效、但 Zuranolone 三天即与安慰剂达到统计显著区分。

抗抑郁药开发一个主要问题是安慰剂效应较大，从时间曲线可以看到两组患者分值都迅速改善、这令药物显示突出疗效非常困难。在单方 III 期 Waterfall 临床中也只与安慰剂差 1.7 个点（第 15 天），而剂量较低的 Mountain 试验则错过一级终点。

下面，我们来看下这个试验。

CORAL 研究是一项双盲、安慰剂对照III试验，招募了 440 位重度抑郁患者，在标准疗法背景上比较用药两周 50 毫克 Zuranolone 与安慰剂对抑郁综合症状的改变。试验的主要终点设为起始治疗后第3天的HAMD-17（汉密尔顿抑郁量表-17项）评分较基线的变化。次要终点是2周治疗周期内在各访视时间点采用同样方法评估的抑郁症状改善。

结果显示，zuranolone+ADT治疗组（n=210，基线评分26.8）和安慰剂+ADT对照组（n=215，基线评分26.6）组在口服治疗第3天的HAMD-17评分较基线的变化有显著的差异（-8.9±0.39 vs -7.0±0.38，p=0.0004 ）。在其他各项次要终点方面，zuranolone+ADT治疗组相比安慰剂+ADT对照组在第8天、第12天都实现了一致更优的评分改善。不过第15天的改善不具有显著性。

在整个治疗期间，zuranolone+ADT和安慰剂+ADT组发生率超过10%的不良事件包括嗜睡（18.4% vs 8.3%)、头晕 (13.2% vs 7.3%)、头痛 (11.8% vs 14.7%)、恶心 (9.0% vs 23.4%)。

CORAL研究的结果与 LANDSCAPE项目下其他的临床试验数据一致，再次证明了zuranolone可以为重度抑郁患者带来具有临床意义的治疗益处，并且与标准疗法联用起效更快。

争议点

1、今天这个试验的一个弱点是第 15 天疗效消失，当然这时两组患者症状都有较大缓解、所以差距缩小也是可以理解。

2、有人怀疑便宜的BZD如果用在这个试验也会有同样疗效，但估计不会有厂家会做这个费力不讨好的试验。

3、最关键的自杀倾向指标C-SSRS分值zuranolone组只是没有比安慰剂组增加，但也没有降低、令这个产品价值打了一定折扣。

英文原文链接：https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/sage-therapeutics-and-biogen-announce-phase-3-coral-study-met