除了新药审评审批，药品注册核查和检验往往是药品上市的“最后一公里”，对于新药上市的成功与否至关重要。在本期由药研社、EPS International 株式会社、日中医学交流中心(JCMCC)、研发客及药匠说共同举办的“临床研究在日本”系列讲座中，来自EPS 株式会社的吉田 真（Yoshida Makoto）先生（EPS株式会社人事部教育培训课高级顾问）围绕日本GCP现场核查和书面审查再次为中国读者作了详细的解读。演讲中他反复强调，核查过程中无论遇到什么问题，申请人真心整改的态度在监管方看来最为可贵。

主持人

EPS International株式会社事业开发管理部事业开发课 总监 王娣女士

嘉宾

EPS 株式会社 吉田 真(Yoshida Makoto)先生

PMDA如何挑选项目核查？

根据PMDA官网，以日本《药品医疗器械法》为准绳，申请人递交NDA时，所有资料必须按照GCP标准收集数据、撰写并提交。自1997年4月以来, PMDA根据《药品医疗器械法》第14-2条第1项，同时受日本厚生劳动省省长（相当于我国的卫生部部长）委托，进行书面审查和现场核查。

关于GCP现场核查的结果，PMDA对申请药品临床试验数据包的GCP合理性进行三个等级评估，即“合理、附条件合理及不合理”，并通知申办方/申请人。

众所周知，GCP的两大原则是保护受试者权利、改善健康状况，同时保证临床试验的科学性及质量可靠性。“因此，GCP核查的重要性不言而喻。”吉田先生说。

根据《药品医疗器械法》第43条，申办方必须遵循药品GLP和药品GCP，收集和撰写资料。要体现出三点内容即准确性、全面性，便于保管性：1.申请资料必须根据基础调查或试验结果准确撰写；2.当出现怀疑申请药品在质量、有效性、安全性存在问题时，对该调查结果需要讨论和评价，其结果将被记载在相关资料中；3.作为依据资料，必须保留至规定日期。

PMDA在NDA审评中如何选定核查试验、医疗机构和受试者？根据吉田先生的介绍，PMDA以重要试验为主进行抽查；挑选3家左右含有新的有效成分的药品（优先快速审评药品除外），2家左右非含有新的有效成分的药品进行核查，受试者例数会参考以往GCP核查经验；书面审查时选定核查的受试者是依据试验重要性决定抽查率，一般每家医疗机构受试者抽查率为20%左右。现场核查时为核查医疗机构中，该核查试验的所有受试者。

他也根据过往经验总结出存在以下几种情况的医疗机构被PMDA选定为核查对象的可能性较高：

1）受试者入组过快的医疗机构；

2）发现严重不良反应（SAE）的医疗机构；

3）方案偏离（PD）的医疗机构；

4）从未有过或近期没有被核查过的医疗机构；

5）过去现场核查中被发现问题的医疗机构。

如何进行现场核查和书面审查？

日本临床试验的现场核查包括GCP现场核查及书面审查。前者强调医疗机构（以下简称“研究中心”）和申办方对试验流程、所有项目记录资料是否真实可靠进行核实，书面审查则更强调合理性。

核查开始时，PMDA首先选定核查项目和涉及的研究中心并通知申办方。由申办方提交相关核查资料，在现场核查与书面审查时，有可能出现在同一天进行的情况，就需要与研究中心，PI和申办方协商可接受PMDA核查的具体时间，安排好核查日程。研究中心要做好承接GCP现场核查的准备，申办方除了接受现场核查外，还要给PMDA提交合理性书面审查资料。在核查过程中，PMDA会向申办方和研究中心提出详细问题，最终通过质量检验部、审查部及厚生劳动省相关部门的审查得出审评结果。

吉田先生举了一个亲自参与的案例与大家分享。上图是现场核查的现场实际放置图。该试验项目的现场核查时，PMDA共有5名核查官员出席。橙色区域是研究资料存放区和等候人，临床研究中心人员为深橙色和宝石蓝色圆点，PMDA核查官员为浅蓝色圆点。按照其核查内容的不同分桌，对桌而座，如黄色桌需要确认CRF相关内容-监查报告、SDV核对清单、病例研讨会记录；水蓝色桌需要确认CSR相关资料-核查前提交的资料清单与目录，执方案撰写过程等；粉色桌需要确认与临床试验各种手续相关的内容-申办方与临床研究中心的合同，签字盖章，试验药物的发放和回收。根据临床试验的规模，现场布置和核查内容有异同。

核查现场允许双方录音，整个核查过程和流程非常正式。PMDA的核查官员会进行开场致辞，说明其核查的目的，医疗机械也会介绍研究中心的组织架构、试验开展情况、IRB审查和运营情况、试验药物相关的管理等。PMDA确认原始资料和已签署的ICF，同时保存所有记录，最后确认试验药物和资料保管等。

吉田先生说，现场核查整个过程非常严谨和高效。

GCP现场核查的清单

接下来，吉田先生分别介绍了GCP现场核查和书面审查。

PMDA从临床试验相关记录中评价临床试验是否按照试验方案执行，是否以保证了受试者的人权、安全、提高福利为宗旨，并确保研究结果的科学性和可靠性。总体而言，现场核查不是形式上的核查和纠错。

PMDA现场核查主要观察目标在于:

・是否考虑受试者的人权;

・是否存在影响有效性和安全性评估的内容:是否有足够的设备及人员开展临床试验，紧急情况下是否对受试者采取必要措施

・IRB运营情况

・ICF的获取方法是否恰当

・原始资料的保存体制

・是否按照临床试验方案进行

・意识到方案偏离后，是否有避免再次发生偏离的措施，原始资料中记载的不良事件等是否记录在CRF中。

吉田先生再次强调了GCP现场核查的目的是确认临床试验全过程是否妥当、核查对象为所有与临床试验相关记录，核查其真实性。为此，PMDA会如下图核对清单所示流程进行现场核查工作。

那么，当核查中发现问题时要如何应对？吉田老师说，主要应对有三点：如果申办方和研究中心对发生的问题已经采取了适当的措施时，PMDA需要其详细说明；如果当初的SOP或流程发现有问题，且之后对其进行了改善，也需要向PMDA详细说明；PMDA特别看重申办方和研究中心在不忽视失误和问题的情况下，并表现出整改的积极态度。

合理性的书面审查

PMDA除了开展现场核查，还会开展合理性书面审查，目的在于进一步确认申办方递交资料的可靠性；书面审查资料包括CRF、监查报告书、试验药物相关记录等，具体流程包括指定受试者，提交CRF和监查报告书，与提交资料进行核对，同时对可疑的地方提出疑问。

一般而言，较为特殊的入组受试者被核查的几率较高，包括SAE病例、方案偏离病例等；作为入组对象但合规性遭质疑的病例，要做好明确说明的准备，是如何判断他们可以入组的根据；当发现疑似SAE病例或方案偏离病例时，需要确认监查报告书里是否有记录；作为现场核查的研究中心的病例，提前检查好记录等；PMDA特别看重申办方和研究中心在关于出现问题的病例、每次是否都要表现出作为申办方积极处理的态度。

书面审查中经常被指出最多的问题有如下几方面：

1） 受试者安全问题

・受试者登记信息有误；

・与试验药物相关的错误，如错误给药、过量给药等；

・检查相关的错误，如未执行检查、不必要的采血、不恰当的检查等；

・安全性信息报告的延迟；

2） 其他问题

・原始资料的遗失；

・试验药物的记录不全，无申办方所在国的记载、商品名记载；

・第三方供应商管理不善。

吉田先生举例说，研究中心获取ICF同意时，过去仅仅确认同意书的签署日期、签名真伪、修改版本号等。最近的核查中，增加了谁进行了多久说明、说明时受试者提了哪些问题等。临床研究中心中的EDC和IWRS等系统账户管理情况的核查也变多了。

如何开展海外现场核查？

日本医药市场是众多跨国公司的兵家之地。对于海外进口产品，PMDA又是如何开展现场核查呢？

1）海外核查情况• NDA申请资料中，重要试验在海外开展的情况• 重要的依据性资料在海外保管的情况• 考虑海外的审批情况以及海外药监局的开展核查的情况2）海外GCP现场核查• 选定临床研究中心：与日本国内一样• 提前通知访问国家的药监局• 向医疗机构发出执行通知以及结果通知

申办方在核查前提交的资料要求与日本国内一样。特别要注意的是，PMDA会在核查开始2个月前联系申办方确定核查日期，调整核查日期后确保核查时现场口译人员。

新冠疫情下如何开展远程核查？

今年是新冠疫情第三年。日本在疫情期间实施了远程核查。PMDA具体流程如下图所示。PMDA根据风险等级判断，制定和选择核查方法。新冠疫情催化了远程核查，在此期间，日本去中心化临床试验（DCT）在业内得到广泛讨论，相应的技术和系统也得到提升。资料全部电子化、使用eTMF可顺利应对核查。根据药物特性和风险，结合提交给PMDA的资料进行事前确认，远程和现场核查的结合将令核查更高效。

不过，随着疫情的常态化日本政府结束了“紧急事态”后，PMDA对临床研究中心的核查陆续恢复为现场核查。预计未来PMDA将采取现场与远程核查相结合的方式。

吉田先生最后总结说，核查过程很重要。申办方与临床研究中心不仅需要确认结果，还需要确认流程，严格执行QMS。他也再次强调了“申办方与研究中心解决问题的积极态度是重中之重。”

问与答（节选）

问：PMDA在对申办方和研究中心的核查过程中，发现哪些问题较为严重，以至于NDA不被批准通过？

答：日本PMDA一般不会直接公开不批准NDA的原因。以我个人经验来看，如果产品没有通过核查，一般是数据造假，使用虚假试验用药品，隐瞒试验数据，弃用试验数据，违反试验方案，选择性使用试验数据，瞒报与临床试验用药相关或可能相关的严重不良事件（SAE）和其他故意破坏临床试验数据真实性的情形等。临床试验的数据必须保证真实性、完整性和规范性。

问：在核查中，如果PMDA发现申办方的QMS（质量管理系统）不完善，是否令NDA批准延迟？

答：GCP中规定QMS必须完善，需建立SOP，定期分析、回顾和改进QMS和SOP。即便药物的安全性良好，同时试验也相对完整，但由于没有按GCP要求，该药上市一定会受到影响。

问：PMDA发出通知之后，给申办方准备的时间有多长？

答：准备时间约为2~3个月左右，所以申办方要在NDA申请资料提交的同时，就已经开始在准备相关现场核查和书面核查的资料，以备随时收到通知书，接受核查。

问：新冠疫情下，一些试验数据因受试者不能到现场而造成数据丢失，PMDA如何考量数据的真实性，采取哪些补救措施？

答：新冠疫情下，申办方如往常一样以电子文档PDF的形式向PMDA提交核查相关资料，PMDA对于远程临床试验数据的真实性监管并没有新的变化。

问：临床试验中EDC、IWRS系统帐号管理核查，除了查培训记录还会核查其他内容吗？

答：主要通过EDC系统账号，核查近一段时间的培训记录，口头询问主要研究者或如何分发EDC系统账号等。

问：在核查过程中，申办方是否需要支付PMDA费用？

答：是需要的。在日本国内进行现场核查需要支付430万日元，如果是海外核查，基础费用为480万日元，此外还要支付PMDA所有审查官员因出国核查时产生的差旅和住宿费用。

问：当MRCT时，PMDA需要到外海核查（如中国）的时候，所有资料需要翻译成日语还是英文即可？

答：PMDA接收英文资料，如能翻译成日语，更能拉近距离增进沟通，建议翻译成日语。

问：PMDA发出通知后多长时间进行核查？核查进行多长时间？核查报告在结束后多长时间能给到申办方？

答：PMDA发出核查通知后2个月内会开展现场核查。临床研究中心需要提前调整合理安排日程。针对研究中心的现场核查，时间长短要看研究规模和病例数，一般1~2天可完成。针对申办方的现场核查一般要3~5天。核查报告3个月左右可出具。

问：请再说明一下PMDA如何选取临床研究中心核查？申办方能不能提前预测PMDA什么时候来进行核查？

答：如果是全新成分和新作用机制的药物，需要核查至少3家临床研究中心。如果是新增适应症或改剂量、改剂型新药，则选择2家临床研究中心。为了提高核查效率，PMDA往往会选取入组受试者较多的中心，当然还有我上面介绍有重大SAE等情况的中心。PMDA在核查前会给申办方发通知书。此前，谁也无法预料PMDA什么时候会行动，但是申办方都会在事先做好准备，NDA资料提交的同时，就已经开始准备核查的相关资料了，以备可以随时接受核查。成功无诀窍，功夫在平时。

问：如果PMDA的核查报告认为试验项目存在操作不规范或真实性问题，申办方需要回复PMDA吗？

答：分两种情况：一是如果在现场发现问题，三方会积极沟通整改和补救措施。二是报告书给出后发现问题，申办方和研究中心会加以改进并回复PMDA。PMDA非常看重其积极的态度和行动，共同把研究项目往前推进，促进新药上市，造福患者。