滕尚军，中国药促会IFPMA ICH Q1/Q5C工作组组长

2022年11月12-16日，ICH大会在韩国仁川以现场和线上的方式召开，10个ICH专家工作组（EWG）同期在线下/线上见面，中国药促会IFPMA ICH专家中4位组长受邀参会。为充分发挥我会专家优势，搭建会员单位信息共享交流平台，我会特邀参会专家分享最新国际监管理念、前沿信息和动态，帮助会员单位及中国医药产业界更好地了解并适应各ICH指导原则，为ICH指导原则在我国的转化实施奠定基础。

药品是一种关系到国计民生的特殊商品。基于其自身的特殊属性，各个国家对其的监管也是非常严格。随着法规的逐步丰富和完善，针对不同的疾病和人群，从临床角度出发，为了更好的满足临床需求，监管机构在当前药品的研制和开发中，建立了多种加速审评审批的途径，比如：突破性疗法、优先审评、附条件批准、特别审批等。然而，无论哪个疾病领域，哪个适应症，哪种审评审评的途径，对药品的质量要求都是一致的，没有任何的折扣，不存在优先或者简化的通道和途径，都需要遵循相同的法规和条例。这就对CMC提出了更高的要求。

药品的质量是药品的核心要素之一，也是患者最能直接感受到的。对于患者的安全和治疗效果有着最直接的影响。因此，严格依照法规和指导原则，合理有效地控制药品的质量是药品CMC开发中首要关注的因素，也是药品申报中被重点关注的方面，同时也是发补的重灾区之一。

有效成分的纯度和含量是药品质量的重要方面。这其中，杂质的研究更是重中之重。全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要任务。早在上个世纪九十年代，ICH就已经建立了相应的指导原则，对提交上市申请药品中杂质的研究和控制都进行了明确的要求。随着制药领域的发展，相关的指导原则也在逐步升级。至此，ICH已经有多篇指导原则从多个方面对于药品的质量包括杂质的来源、生成、转化和控制都有了明确的要求和指导。虽然没有出具针对药品开发阶段的指导原则，但是基于风险管理的原则，监管机构要求随着药品开发的进行，对杂质的认识应逐步加深，并结合稳定性研究的结果，用于指导原料药和制剂的生产和贮存。

新药的研制和开发是一个漫长而又艰苦的过程，伴随着临床研究的进展，研究者必须决定不同阶段杂质研究的广度和深度。临床研究的阶段性的研究目的和时间成本是阶段性杂质研究的主要考虑因素之一。考虑到药品在临床试验的高失败率，早期阶段即开展全面的杂质研究显然在时间成本和经济成本上是不切实际的。在各阶段开展杂质研究的首要考虑均应是患者的安全和当前阶段的研究目的。由于拟定的治疗用途、剂型、给药途径、给药持续时间及患者人群等条件各不相同，杂质研究需根据具体情况进行具体分析。

药品的稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分。对于原料药和制剂的稳定性研究贯穿药品开发的整个生命周期。研究的进行是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征，帮助设定药品的有效期，并保证其在设定的有效期内一直能保持治疗所必须的安全性和有效性。

稳定性研究是基于对原料药或制剂的关键质量属性，及其生产工艺的综合、系统的研究。同研究的数据和结果，建立其对影响关键质量属性因素的理解，并通过试验的设计和实施获得关键质量属性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并根据研究数据和结果，在保证药品的安全性和有效性的基础上，制定药品的工艺、处方、包装、贮藏条件、运输条件、复检期/有效期、质量标准和标签。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等几类。同时需要指出的是生物制品的活性成分一般是蛋白质或多肽。和一般小分子化药不同，其生物活性大多依靠活性成分的蛋白质或多肽的分子构型。而保持其活性主要取决于氢键和范德华力等，而不是共价键。而温度、氧化、光照、离子含量及切割力的变化都会对其产生影响，进而影响其生物活性。因此生物制品对温度、湿度、光照等环境因素影响更为敏感，为保证其安全有效，避免失活或降解，必须根据产品的特点开展相应的稳定性试验。在评价生物制品质量水平时，会检测生物活性或效价，而不是含量和有关物质。因此，在稳定性方案设计和贮藏条件设计时，需要考虑生物制品的这些特点。

稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。另外，还应采用有内包装（必要时，甚至是内包装加外包装）的样品进行试验，考察包装对光照的保护作用。

对于上市后的药品的稳定性研究，相关法规已经有了明确的规定和要求。比如稳定性研究中的实验条件的设定，所需批次的设定，以及对于数据的处理和使用。但是对于药品开发阶段的稳定性研究，目前还没有相对应的明确的法规和指导原则。通常是根据项目所处的阶段和需求，根据风险管理的原则，在注册稳定性的指导原则的基础上，进行一定的调整。如何能根据项目特点，科学地，有效地，高效地设计和开展稳定性研究是一个值得讨论的话题。比如：在项目开发的初始阶段进行快速的稳定性评估，是一个有效提高稳定性研究效率的方法。可以根据Arrhenius方程从热，湿，光等几种角度设计一些相对剧烈的条件，可以比影响因素更为严苛。通过对试验结果进行数据处理和分析，对于产品在法规下的稳定性条件下的表现进行预判，比如，如果产品在60度的条件下，4周的时间内，纯度降低不超过0.1%。则可以认为其在25/30度条件下应该比较稳定。如此，可以在稳定性研究的启动阶段，设计以25/30度做为初始考察条件，以便能更好地支持临床研究，并促进项目地快速推进，减少后期变更的影响。

在药学开发的实际工作中，已经有多种软件可以设计，分析，预测产品的稳定性。其数据也逐渐为监管机构所认可。但是，实验软件的预测能力并不总是足够的和充分的。一方面，仍不可避免需要进行长期稳定性研究，而且长期稳定性研究结果与软件根据加速稳定性所获得的预测结果有时会有较大偏差。另一方面，也不可能无限制地通过改变参数，比如提高温度，以获得有意义的结果。

目前ICH中针对稳定性的指导原则分别是Q1A-F和Q5C。而各种新技术和新方法的出现，也带了一些问题，对于这些问题，目前还没有明确的指导原则，或者是在不同的章节内对同一个问题有着不同的表述，从而降低了指导原则的可操作性，这包括对细胞和基因治疗产品，寡核苷酸、多肽、生物药等药品的稳定性研究等。这就需要指导原则做进一步地补充和完善。可以通过收集/考察/反馈开发和申报中出现的问题，将相关章节进行有效的整理和合并，并作必要地补充，形成一个统一的，简明的专注于核心稳定性原则的指南，以增强其适用性和可操作性，并通过示例、问答、培训等方式和业界进行沟通，以促进相应领域的研究和开发。

药品对人类来说非常重要。它可以挽救生命，改善患者生活质量。然而药品研发是一个极其漫长、艰苦且昂贵的过程。质量更是药品的一个重要的属性和指标，也是对病患者影响最大的指标之一，需要我们所有从业者的共同的坚守和努力。

中国药促会在参与ICH工作中发挥的作用

2016年，中国药促会正式加入国际药品制造商协会联合会（以下称“IFPMA”），成为其中唯一代表中国本土医药行业的成员。作为ICH常设观察员及ICH秘书处所在地，IFPMA可向ICH各专家工作组（Expert Working Group，EWG）直接推荐专家，参与相关指导原则的制、修订及落地转化实施工作。因此，中国药促会有机会遴选推荐中国在药品早期研发、临床研究、注册、上市后监管及生产等领域经验丰富、有多年实践经历及国际视野的专家参与其中。

截至2022年10月，中国药促会共向IFPMA 23个ICH专家工作组推荐了45位专家（包括15名组长，9名候补组长），占IFPMA全球专家总人数的53%。同时，中国药促会也积极参与到推动ICH指导原则落地中国的相关工作，获得药监机构及产业界高度评价。2019年，中国药促会组建了由92位医药行业专家构成的工作组，开展了ICH三级指导原则在中国可实施性的评估，为药监部门制定ICH三级指导原则在我国落地实施进度与时间表提供了重要的参考依据。截止目前，中国药促会向CDE 32个ICH专家工作组推荐了285名专家；并积极组织会员单位参与到59个指导原则的修订、翻译及转化实施工作中，还组织产业界专家参与了20多次ICH相关培训和研讨会，以及参与eCTD试运行等工作。

未来，中国药促会也将一如既往，积极推荐优质专家参与相关工作组，继续深化与相关国际组织的合作，开展ICH培训与研讨活动，向产业界及时分享ICH相关动态及各指导原则最新动态，同时向世界展示中国近年来药监改革和产业发展取得的成绩！