人表皮生长因子受体2(Human epithelial growth factor receptor-2, HER2)是表皮生长因子受体 (EGFR)家族中的受体酪氨酸激酶之一。作为跨膜糖蛋白，HER2形成二聚体后能够启动下游HER2PI3K/AKT/mTOR信号通路和RAS/RAF/MEK/ERK信号通路，参与细胞的生存与增殖。异常激活的HER2与肿瘤的发生发展密切相关。

2023年6月15日，中山大学孙逸仙纪念医院姚和瑞教授团队与我会政策专委会委员澳门大学胡元佳教授团队在Nature Biotechnology杂志发表题为“The global patent landscape of HER2-targeted biologics”的学术论文，从专利技术角度对HER2生物制剂进行专利领域的全面研究。

全球第一个HER2单克隆抗体(mAb)曲妥珠单抗(Herceptin^®)由美国Genentech公司研发，在1998年于美国获批上市。2012年，罗氏制药开发的第二代HER2抗体帕妥珠单抗(Perjeta^®)获得美国FDA批准。与曲妥珠单抗机制不同，帕妥珠单抗主要作用于抑制受体二聚化。随着抗体-药物偶联物(ADC)在靶向生物制剂中兴起，与曲妥珠单抗偶联的ADC药物ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) (Kadcyla^®)于2013年获得 FDA 批准。在过去的二十年中，多种靶向HER2的药物或候选药物正在不断被开发并走向市场。专利申请是对创新利益和商业价值的保护，所以专利布局至关重要。同时，专利数据本身也非常值得研究。

该研究对目前HER2专利权人进行了汇总统计。HER2生物制剂领域由罗氏制药主导，以1092件专利申请（22%）位居所有专利所有者之首。这源于Genentech公司的首款治疗HER2阳性乳腺癌的药物赫赛汀，是HER2生物制剂发展史上的里程碑。 2009年，Genentech成为罗氏集团的全资子公司，显着增强了罗氏在该领域的实力。排在第二、第三位的是日本第一三共和美国辉瑞制药。 第一三共是日本第二大制药公司，拥有 228 项专利申请。辉瑞拥有109项专利申请。

研究将HER2生物制剂专利按技术分为11类：单克隆抗体(mAb)、多特异性抗体、抗体-药物偶联物(ADC)、细胞治疗、融合蛋白、药物组合、抗体片段、疫苗、纳米技术、多项技术药物和其他类。其中，大约 78% 的专利被归为6大类， mAb 专利占所有专利的比例最高（18%），（平均年份：2016±5.2）其次是 ADC药物（16%）（平均年份：2020±2.5），药物组合（15%）（平均年份：2017±5.1），多特异性抗体（12%）（平均年份：2020±2.5）、细胞治疗（9%）（平均年份：2020±1.9）、融合蛋白（8%）（平均年份：2016±5.1）。HER2 生物制剂专利申请从 2018 年（50 个专利家族）到 2021 年（288 个专利家族）经历了强劲增长，相对较新的技术如ADC、细胞治疗等，在过去几年中也发展迅速。

通过专利引用网络，梳理了HER2生物制剂专利发展的技术流动。从引用关系可见，推动 HER2 生物制剂发展的最具影响力的技术类别是单克隆抗体以及联合用药。单克隆抗体和联合用药是两个高度集中的技术领域，两个技术类别之间的交叉引用频繁。其次，ADC药物是HER2生物制剂领域的热门药物剂型之一，在网络中节点较多，mAb专利多次被ADC专利引用，说明由mAb技术衍生出的ADC技术逐渐增多。随着时间的推移，HER2 生物制剂领域可见技术的迭代，例如，单克隆抗体→ADC药物→小分子抗体片段。

研究首次纳入了HER2单克隆抗体药物的生物序列研究，对相关抗体的生物序列进行总结。从单克隆抗体核心专利家族中，筛选出关键抗体互补决定区（CDR）序列（重链和轻链）进行进一步分析。 将20种氨基酸根据其极性和电荷状态分为五类：脂肪族、芳香族、正电、负电和不带电荷的氨基酸。总结出相关抗体 CDR 序列的氨基酸分类模式以及CDR序列的保守区域和高变区域。

最后，文章总结了HER2 生物制剂专利格局。 专利申请人以罗氏制药为主，其子公司Genentech拥有两个里程碑式的 HER2 单克隆抗体和后续的 HER2 ADC药物。癌症转移和耐药性仍然是研发中的主要挑战。单克隆抗体、ADC 和联合疗法相关的专利是专利技术的前三位。此外，文章对抗体的生物序列研究进行了开创新的工作，探索了专利生物序列研究的新形式，旨在对抗体建模、抗体理性设计或抗体修饰和优化提供理论依据。目前，除单克隆抗体和ADC之外，HER2生物制剂正在蓬勃发展。 联合用药、多特异性抗体和各种新型生物制剂是HER2靶向治疗的新趋势。