12月18日，华盛顿大学David Baker教授团队及其合作伙伴在Nature杂志发表最新论文，报道了人工智能（AI）技术能够从头设计高亲和力的蛋白，这一进步有望让科学家们创造出更便宜的抗体替代品，用于疾病检测和治疗。

来源：Nature

结合传统和基于深度学习的分子设计方法，研究人员创造出了与各种具有挑战性的生物标志物(包括人类激素)具有极高亲和力和特异性的蛋白质。研究人员指出，他们实现了计算机生成的生物分子与其靶标之间的最高结合亲和力。

AI支持蛋白设计软件运行 | 从一个目标结合靶点（粉色）和一团断开的氨基酸开始，RFdiffusion迭代地“雕刻”出一个新的蛋白质结构。最后，ProteinMPNN将氨基酸侧链分配给新的蛋白质结构，从而产生完整的蛋白质分子。实验室测试表明，与迄今为止报道的计算机生成的蛋白（未经任何实验优化）相比，通过这种方法生成的蛋白展现出了最高的靶点结合亲和力。（来源：Institute for Protein Design, University of Washington）

研究小组首先创造了能够结合胰高血糖素、神经肽Y、甲状旁腺激素和其它螺旋肽类靶点的蛋白质。这些靶点分子在生物系统中至关重要，但药物和诊断工具识别这些分子极具挑战性，因为它们通常缺乏稳定的分子结构。

该研究引入了一种创建新蛋白形状的生成式模型RFdiffusion（RoseTTAFold Diffusion），并联合了序列设计工具ProteinMPNN。这些程序均由David Baker教授实验室开发，Rfdiffusion能生成各种功能性蛋白质，包括在天然蛋白质中从未见过的拓扑结构，相关论文于2023年7月11日发表在Nature杂志上；ProteinMPNN可以在几秒钟内设计出蛋白质，相关论文于2022年9月15日发表在Science杂志上（推荐阅读：比AlphaFold更强？1天2篇Science，这个团队的新技术几秒钟生成全新蛋白质）。

在最新的研究中，通过以新的方式结合这些工具，科学家们利用有限的靶点信息（如一个肽的氨基酸序列）就能够生成结合蛋白（binding proteins）。

通过与哥本哈根大学和华盛顿大学医学院的研究者合作，Baker教授团队进行了实验室测试，以验证这种新的蛋白质设计方法。质谱法被用于检测与人类血清中低浓度肽结合的设计蛋白，结果显示AI生成蛋白具有用于疾病诊断的潜力。此外，研究发现，这些蛋白即使在高温等恶劣条件下，也能保持其与靶点的结合能力。

随着设计结合蛋白（binding proteins）的方法得到改进，研究小组向设计新的生物传感器（biosensors）发起挑战。为了生成能够检测甲状旁腺激素(PTH)的传感器，科学家们将高亲和力的PTH结合剂引入到之前报道的lucCage生物传感器系统中。当与甲状旁腺激素混合时，生物发光增加了21倍。

研究者们认为，针对构象变化的靶点设计结合剂（binder）的能力具有广泛的用途。

“我们正在见证一个令人兴奋的蛋白质设计时代。先进的人工智能工具正在加速蛋白质活性的提高。这一突破将重新定义生物技术的前景。” 共同领导这项研究的Susana Vazquez-Torres说道。

“设计具有如此高亲和力和特异性的蛋白质的能力为疾病的治疗和诊断开辟了新的可能性。”David Baker教授总结道。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06953-1