当下NK细胞疗法的适应症仍以肿瘤为主，但已呈现出向非肿瘤领域拓展的趋势，尤其是自身免疫性疾病。

百济神州在2023年年报中披露，已终止与Shoreline Biosciences的战略合作。双方曾于2021年6月宣布在基因修饰的自然杀伤（NK）细胞疗法领域开展合作，百济神州还支付了4500万美元预付款。为此，研发客联系百济神州了解详情。

百济神州回应，“这是经过战略投资组合慎重评估后做出的决定，源于公司内部的策略优先安排，并不反映Shoreline平台技术的任何不足。”

据悉，百济神州自2021年进入细胞治疗领域后，专注于同种异体细胞疗法技术开发。

与Shoreline合作终止之后，百济神州计划专注开发自研的细胞治疗产品。

据百济神州介绍，“公司正加快夯实细胞疗法研发能力，着手开发基于科学的、新型的细胞治疗方案，目标是将高成本的细胞疗法转化为可负担的创新药物，解决未满足的临床需求。”

Shoreline由加州大学圣地亚哥分校（UCSD）再生医学部教授和细胞治疗项目主任Dan Kaufman联合多位生物技术资深人士共同创立于2020年，致力于通过iPSC设计开发同种异体即用型、标准化靶向NK细胞和巨噬细胞疗法。

Kaufman是诱导性干细胞领域知名学者，长期钻研如何将iPSC细胞诱导分化为NK细胞。

为了解决异体细胞疗法因患者免疫排斥反应而导致疗效或持久性下降的问题，Shoreline还使用基因编辑技术敲除CISH基因（注：CISH是NK细胞功能的关键负调控因子），从而提高NK细胞的功能，包括增强持久性、抗肿瘤活性和代谢活力、减少细胞耗竭等。

成立次年，这家新锐就接连获得Boxer Capital领投的4300万美元融资和汇桥资本领投的1.4亿美元融资，并吸引百济神州和吉利德科学旗下Kite与之合作。其中，与Kite的合作涉及金额超23亿美元。

基于iPSC的细胞疗法平台  图片来源 | Shoreline

不过，Shoreline成立至今第五个年头，尚未有产品进入临床，却和创始人Kaufman一起陷入专利纠纷。

Kaufman曾与Fate公司就iPSC NK细胞疗法合作多年，并担任该公司科学顾问。后来，Fate公司以iPSC相关专利侵权为由将Kaufman和Shoreline双双告上法庭。

2023年9月，Shoreline宣布在这项专利诉讼中获得胜利。此后至今其官网未发布任何新闻。领英上显示，该公司在过去6个月员工总数下降3%，最近一次更新动态为2个月前。

目前，Kaufman在Shoreline官网的领导团队、董事会、科学顾问团界面中已查无此人。

理想的细胞疗法

近年来，NK细胞凭借不依赖TCR抗肿瘤的功能优势，成为开发现货型通用细胞疗法的重要突破口，也吸引了赛诺菲、艾伯维、默沙东、武田、BMS等大型药企纷纷布局。

“NK细胞疗法是集功效、安全性和通用性为一体的理想细胞疗法，并且在实体瘤治疗方面更具潜力，而通用细胞疗法又代表了整个细胞疗法的未来。”星奕昂创始人、董事长兼CEO王立群博士在接受研发客采访时表示。

王立群

在创立星奕昂之前，王立群先后在西比曼和复星凯特担任COO和总裁，有着丰富的细胞疗法开发经验。2021年，他又创办了开发iPSC-CAR-NK通用现货型细胞疗法的星奕昂，并获得由礼来亚洲基金、IDG、夏尔巴出资的4000万美元天使轮融资。

他进一步提到，与脐带血或外周血来源的NK细胞相比，iPSC来源的NK细胞有多重优势，一是iPSC细胞系具有强大的克隆化和扩增能力，可以克服原代NK细胞供者差异造成的产品质量均一性问题；二是可实现规模化生产，从而降低生产成本摊销；三是可进行各种基因编辑，克服细胞疗法在实体瘤和其它疾病中面临的诸多挑战。

“NK细胞疗法是一个充满希望同时又很新的赛道，大家差不多都在同一起跑线上，很难判断哪个技术会更好，谁都有希望走在前面。”王立群说。

根据2月22日发表于Nature 的一篇综述，在肿瘤领域，目前全球进展最快的NK细胞疗法正处于2期临床阶段，另有超40个项目正在开展1期临床，覆盖多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等多种血液瘤，以及胃癌、肺癌、乳腺癌等实体瘤。

临床阶段的抗肿瘤NK细胞疗法   表格来源 | Nature

进展较快的管线主要来自ImmunityBio（PD-L1 t-haNK）、武田（CD19 CAR-NK）、Celularity（CYNK-001）、Artiva Biotherapeutics（AB-101）等海外公司。

在中国，据研发客统计，布局NK细胞疗法的公司有30家左右。其中，中盛溯源、达博生物、晨泰医药、英百瑞、先博生物、传奇生物、启函生物等公司的产品均已取得CDE临床试验默示许可，目前多款正在开展早期临床。

CAR-NK作为NK细胞疗法的升级版也受到广泛关注。经过CAR修饰的NK细胞相当于加装了一个导航装置，能够高效识别肿瘤细胞，并且可以独立于天然NK细胞受体而触发NK细胞活化和细胞毒性。目前在研的CAR-NK靶点主要集中在PD-L1、CD19、BCMA、HER2等成熟靶点。

此外，研发人员还在探索多种手段以增强NK细胞的功能。比如，通过表达趋化因子受体促进肿瘤浸润；在体外使用IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21等细胞因子刺激NK细胞的增生和激活；与激发ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性）的抗体联用构成组合疗法等。

向自免、阿尔茨海默病进发

当下NK细胞疗法的适应症仍以肿瘤为主，但已呈现出向非肿瘤领域拓展的趋势，尤其是自身免疫性疾病。研究发现，NK细胞很少激发自免反应，反而可以促进免疫平衡从而对抗自免疾病。

2月22日，Artiva宣布其NK细胞疗法AB-101获得FDA授予治疗狼疮肾炎的快速通道资格。此前，该疗法已成为首个获得许可进入自免疾病临床试验的同种异体现货型NK细胞疗法。

无独有偶，2023年12月，恩瑞恺诺宣布其现货型CAR-NK细胞治疗药物KN5501在一项IIT中取得积极结果。4例复发/难治性系统性红斑狼疮（SLE）重度患者接受治疗后均实现了深度缓解，并表现出相应的持久性。

此外，还有多家公司也在自免领域探索其NK细胞疗法的疗效，比如Century基于iPSC的NK细胞疗法CNTY-101，Nkarta和先博生物均靶向CD19的CAR-NK细胞疗法，它们均已在美国或者中国获得IND许可。

NK细胞疗法在神经退行性疾病领域的治疗潜力也日渐显现。

2023年10月，NKGen Biotech公布其自体NK细胞疗法SNK01在阿尔茨海默病（AD）1期试验中取得积极结果，表现出穿越血脑屏障并影响大脑AD生物标志物的能力，可剂量依赖性降低大脑的炎症指标，且安全性良好。

此前，NKGen已与帕金森基金会达成合作，共同研究SNK01治疗晚期帕金森病的效果。

疫情期间，NK细胞还被探索用于抗击新冠。Celularity就曾在新闻稿中表示，其现货型NK细胞疗法CYNK-001是首个获得FDA批准在COVID-19成年患者开展临床试验的免疫疗法。

诚如Nature 综述所言，NK细胞识别并清除受到感染、癌变、外来或应激细胞的能力，为这类疗法提供了广泛治疗的可能性，未来其应用场景不止于癌症，还有望在感染、炎症、衰老和代谢紊乱等领域大展身手。