只能用于小适应症的产品正被放弃，“大市场大疗效”是新目标。

过去十年来，制药行业一直在追逐高利润的肿瘤和罕见疾病治疗方案，期待在狭窄的市场上实现快速上市，获取丰厚的回报。大药企们热衷于购买10~100亿美元市场的产品，但现在，游戏规则变了。

Nature杂志近期发布了2023年Top10药物。诺和诺德的糖尿病药物、GLP-1受体激动剂Ozempic（司美格鲁肽）以139亿美元的年销售额跻身第三，仅次于Keytruda和Humira。

相较于2022年，Ozempic的收入增长了52亿美元，是去年销售额增长最大的药物。而根据该公司财报，同活性成分用于肥胖适应症的Wegovy的销售额在去年激增了407%。该公司CEO表示，预计未来相当长时间里，该产品的需求将超过产能。

Ozempic也是榜单中唯一未被Nature在前一年底列入2023年Top10预测中的药物，可见其销售额的暴涨让专家也始料未及。

司美格鲁肽的竞品——礼来的GLP-1和GIP双重受体激动剂替尔泊肽也已经在美国获批，分别以Mounjaro和Zepbound为商品名用于糖尿病和肥胖的治疗。尽管获批较晚，但销售额同样增长迅猛。2023年Mounjaro的销售额从上一年的不到5亿美元猛增至52亿美元，增幅仅次于Ozempic。而2023年12月刚上市的Zepbound一个月的销售额就达到了1.758亿美元。

来源|业界根据Nature数据计算

依靠“巨无霸”品种带来的想象力，诺和诺德和礼来的市值也一路走高。3月22日收盘时，礼来和诺德诺德的市值分别为7319亿和5793亿美元，不仅将拥有K药的默沙东（3131亿美元）甩在身后，更是远超同行。Capital IQ的数据显示，紧随三巨头之后的11家大药企的平均市值仅为70亿美元。

J.P. Morgan Research预测，到2030年，GLP-1类药物的市场规模将超过1000亿美元。该机构的分析师Jessica Fye表示，“由于该市场可能空前巨大，我们预计不论规模大小，很多生物技术公司都会有动力参与进来。在如此大的市场中，即使只占据一小部分份额，也可能非常有意义，而且这些努力也可能会带来具有吸引力的合作机会。”

GLP-1类药物不仅为相关企业带来丰厚的收益，还正在对制药行业产生深远的影响。司美格鲁肽和替尔泊肽的成功，让制药公司看到了减重的这个超级大市场，那为什么还要在小市场上继续下去？

现在，大药企的新目标是——大市场，大疗效。

继续外扩的边界

已经在减肥市场占据领头羊位置的诺和诺德，其主要策略是不断拓展新适应症，以获取更大的市场。

FDA在3月初批准了Wegovy扩大适应症，用于降低主要心血管不良事件（MACE）的风险，包括心血管死亡、心脏病发作和卒中。此前，诺和诺德还报告了一项3期研究结果，显示司美格鲁肽可以降低糖尿病患者的肾病恶化，以及肾病和心血管并发症的风险。

礼来也紧随其后开展了替尔泊肽用于多种代谢类疾病的临床研究。2月，该公司发布了替尔泊肽用于成人代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，也称为非酒精性脂肪性肝炎NASH）的2期结果，52周时，接受5mg、10mg和15mg剂量的受试者分别有51.8%、63.1%和73.9%消除了MASH，相较于安慰剂组的12.6%，均达到了主要终点。

开发更方便使用的口服剂型也是众多药企努力的方向。当前，诺和诺德的司美格鲁肽口服剂型已经获批上市，但仍有不少企业试图开发更优的口服剂型。

去年11月，阿斯利康和诚益生物就临床研究阶段的口服GLP-1受体激动剂ECC5005达成独家许可协议，阿斯利康为此支付了1.85亿美元的首付款，交易潜在里程碑付款高达18.25亿美元。阿斯利康CEO Pascal Soriot在交易宣布后称，“肥胖症只是其中一部分”，该公司的计划是将该口服GLP-1药物与其心血管产品线的药物联用，以治疗更多相关疾病的并发症。

研发竞赛

更多的药企则寄希望能够研发出比司美格鲁肽和替尔泊肽疗效更好的产品。

2月初，安进在Nature Metabolism上发表了双特异性GIP受体拮抗剂和GLP-1受体激动剂分子AMG133的临床前和1期结果。每月一次注射该药后，用药12周，420mg剂量组的患者体重减轻了14.5%，且有些患者在停药150天后仍保持体重下降。

2月底，Viking称其在研GLP-1/GIP受体激动剂VK2735达到了2期研究的所有终点。用药13周后，所有剂量组的受试者均显示体重显著减轻，范围为9.1%至14.7%，且呈剂量依赖性。其中，最高剂量组15mg的安慰剂调整后平均体重减轻达到13.1%。该数据也明显优于司美格鲁肽和替尔泊肽用药12周后，最高剂量组的安慰剂调整后体重减轻比例（4.0%和7.5%）。消息宣布当天，该公司股价盘前上涨113%，市值一度超过85亿美元。

随着竞争对手不断给诺和诺德施加压力，该公司也积极投入，在减重领域开发下一代产品。在前不久召开的资本市场日活动中，诺和诺德公布了GLP-1和amylin双重受体激动剂amycretin每日一次口服制剂的1期16名患者的初步结果。公司称，用药12周后，受试者体重下降了13.1%。

礼来则把目光瞄准了外部潜在的合作方。去年10月，BioAge与礼来达成合作，将共同开展该公司的口服apelin受体激动剂BGE-105 (azelaprag)联合替尔泊肽用于减重的2期研究。此前BioAge曾在小鼠模型中将两个药物联用，发现与单独使用替尔泊肽相比，减重更多，且不会造成肌肉损失。此外，还在增能量代谢，增加对胰岛素的敏感性以及减少脂肪量上有获益。

谁是下一个GLP-1

GLP-1使诺和诺德和礼来一跃成为市值最高的药企，也让更多的药企去寻求下一个类似GLP-1这样能为他们带来丰厚利润和超级大市场的金矿。具有众多患者，尚无有效治疗方法的大适应症成为了开发新药的首选目标。而新冠mRNA疫苗取得的巨大成功让行业把希望投向新兴的治疗方法（modality）上。

GLP-1受体激动剂类产品也并非传统治疗药物，它们属于重组蛋白多肽类产品，靶向肠促胰岛素激素起效。抗体、细胞基因疗法（CGT）、核酸药物，以及蛋白降解类等新疗法也有相当多的在研产品。

此前，研发客采访礼来中国创新合作中心负责人王嵘博士时，他提及，在寻找合作产品时，“主要是关注这些新疗法本身，然后以此为切入点，来看这些新兴的治疗手段，可以用来去解决哪些未被满足的临床需求”。

相信随着科学突破，未来会有更多大适应症能够通过新的治疗方法获得更好的解决方案。