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2024年3月25日，Nuvation Bio Inc.（NUVB.NYSE）和葆元生物医药（AnHeart Therapeutics）共同宣布，两家公司已达成最终协议，Nuvation Bio以全股份交易形式收购葆元医药。交易预计将于今年第二季度完成，随后葆元医药股东将会获得Nuvation Bio 33%的股份，Nuvation Bio原股东将拥有公司67%股份。

葆元医药的核心管线他雷替尼（Taletrectinib，AB-106）成为此次交易的焦点，Nuvation Bio的创始人、总裁兼首席执行官David Hung博士表示：“葆元医药的主要产品Taletrectinib将在完成两项关键研究后成为我们公司的核心资产，这款产品是一个具有差异化的下一代ROS1抑制剂，有潜力成为同类最佳，并且有望克服现有疗法的局限性。我们将会在葆元医药的工作基础之上，进一步推进该产品的开发。”

其实此次交易并非围绕Taletrectinib的首次交易，自2018年葆元医药从第一三共独家引进Taletrectinib，并获得该产品的全球独家开发和商业化权益之后已进行三笔License out交易。

表1 Taletrectinib历史交易详情

为何Taletrectinib能够引起全球药企争相抢购

Taletrectinib是一款新型、口服可用的ROS1/NTRK双靶点小分子抑制剂，已被美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）授予突破性疗法资格，预计今年内在国内上市。作为下一代ROS1抑制剂，Taletrectinib的开发着眼于克服先第一代ROS1抑制剂克唑替尼（Crizotinib）和第二代ROS1抑制剂恩曲替尼（Entrectinib）在临床应用中遇到的挑战，特别是耐药性问题和血脑屏障透过率的优化，能够填补晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的国内巨大临床需求。

从临床需求角度分析，中国每年新发80万例肺癌病例，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部肺癌病例的85%，NSCLC 患者中1-2%表现出ROS1阳性，据此估算我国每年新增ROS1阳性的晚期NSCLC的患者约2万例，且当前治疗手段仅限于克唑替尼等一线治疗，并未形成完整的靶向治疗体系。且作为NSCLC最常见的转移部位之一，约40%的ROS1阳性晚期NSCLC 患者在初次诊断时就已经发生了脑转移，五年生存率5%，预后很差，国内临床需求巨大。

从市场空间角度分析，根据克唑替尼的销售情况可知，克唑替尼2023年进入医保前的价格是15600元一盒（250mg*60粒），而在医保报销后，其价格降为6000元/盒（250mg*60粒），60粒装的克唑替尼仅能服用一个月。根据该适应症的发病率和5年内生存率可粗略估算每年ROS1阳性的晚期NSCLC的新增市场规模约为14亿人民币。

丨新一代ROS1抑制剂：填补耐药患者的临床空白、对一线患者治疗手段的优效替代

Taletrectinib 早在临床前研究中就显示出优秀的药物动力学数据，IC50比克唑替尼低400倍。在后续的临床试验中，不论是初治患者还是经TKI一线治疗后的患者，都表现出优秀的客观缓解率（ORR）以及颅内ORR，并对G2032R耐药性突变的ROS1阳性患者体现出良好的治疗效果（ORR 80.0%）。临床研究结果显示Taletrectinib表现出对耐药性肿瘤的更广泛覆盖能力、良好的血脑屏障透过率和颅内肿瘤抑制作用，以及低CNS不良反应，体现出良好的优效性，弥补了国内ROS1阳性NSCLC二线治疗的空白。综合评估Taletrectinib具备理想的下一代ROS1抑制剂的全部属性。

表2 在中国临床2期-获批阶段的ROS1阳性的NSCLC靶向药

当前火爆并购交易下的隐忧

本次葆元医药收购事件，是继此前阿斯利康以12亿美元溢价收购亘喜生物、诺华斥33亿美元收购信瑞诺后，又一起国内Biotech被海外药企收购的案例。产品层面，层出不穷的管线license-in & out交易使得竞争和合作进一步深化。这一方面代表着中国biotech的研发能力已和国际接轨，资本退出的方式也有了更快的渠道，但我们是否应该思考这种并购潮带来的影响？

丨越来越多的成熟品种遭到权益转让    

表3  2022年至今国内生物制药公司管线licence-out情况（临床III期及之后阶段品种权益转让）

根据表格内容可知，近两年license-out的产品有部分是前期引进的，管线交易的权益范围也不乏全球范围的商业化和开发权益。如果有能力推进产品商业化，大部分生物制药公司不会愿意把产品权益转让，更何况是成熟产品。这其中有诸多原因，医保控费、一级市场投融资遇冷、二级市场表现和退出路径不明朗，使得一条管线研发成本动辄“十年十亿”的biotech们的运营情况更加雪上加霜，遑论拿着热钱去推进产品商业化进程了，企业无奈之下只能断臂求生存，裁员、砍项目、卖管线，都成了医药寒冬下biotech逼不得已的动作。

当年葆元医药也算得上是资本的宠儿，曾在2020年短短两个月内完成两笔融资，融资金额超过7000万美元，当时创始人王钧源曾向媒体透露公司有两年内IPO的计划。而在当下医药市场这场旷日持久的寒冬里，手握下一代ROS1抑制剂的葆元医药，面对日益激烈的国内市场竞争和资本方带来的退出压力，也不得不寻求新的路径，“出海”这种方式似乎也给当下艰难求生的biotech带来了一些新的希望。

丨优质资产流失，Biotech可持续性创新面临挑战

2022年以来，中国连续两年药企管线license-out金额超过一级市场医药融资规模，在几年前资本市场疯狂砸钱浇出来的“花骨朵”，如今却落入别家，这些生于牛市长于熊市的管线，可能注定会变成海外MNC的收割对象。

研发一款新药并不容易，在biotech为数不多的管线中将核心资产license-out，对其可持续性创新发展带来了挑战，更何况是那些以“license-in”为主要业务模式的“葆元医药”们。去年科创板第五套标准被暂停，今年3月证监会进一步发文，未盈利biotech IPO进一步趋严，也许借道美股上市公司寻求退出的方式也是当前背景下的无奈之举，但是如何能够既保证资本方的利益，又能保证国内优质资产不向外流失？这是一个值得思考的问题。大浪淘沙，只有真正具备创新能力的biotech才能活下去。

图1 中国药企融资数量及规模（亿 USD）

图2 历年License out交易金额（亿 USD） 备注：仅计算披露交易金额事件数据来源：麦肯锡《中国生物医药：重塑价值创造之路》、药促会统计

当前挑战的唯一解让“市场”回归“市场”

2月5日，国家医保局下发《关于建立新上市化学药品首发价格形成机制鼓励高质量创新的通知》征求意见稿，该意见稿究竟是利好还是利空，引起了业内激烈讨论。先不讨论达到高评分的难度有多大，按照表格自评高分的药品似乎拥有了很强的自主定价权，可是没有医保支付托底，谁能为高分药品买单？更不论中低分药品在定价和准入方面的劣势，这必然会进一步加速非创新药企的出清，使得行业资源进一步集中形成垄断企业。尽管对创新药市场定价进行政策干预的可行性尚存疑问，但的确体现了药价监管进一步收紧的趋势。

半个月前一纸网络流传的红头文件《全链条鼓励生物医药发展（征求意见稿）》给阴郁的二级市场带来一波涨幅。文件内容主要涵盖：鼓励源头创新加速成果转化和落地、完善审评审批机制和创新支付体系、丰富融资渠道鼓励创新药企上市等。这对于整个生物医药行业来讲无疑是一个好消息，认清创新药的市场价值，在资本和政策的协同努力下，让创新药企有市场化的合理回报，市场进入良性循环才是当前形势下的唯一解。如果政策能进一步落实，相信市场会有更积极的信号反馈。

作者：张洋洋 贾静坤

转载自：又一Biotech被收购，为何国内优质资产屡屡流失？丨iMeta观察