近日，Orchard Therapeutics的早发性异染性脑白质营养不良（MLD）一次性基因疗法Lenmeldy获FDA批准上市，定价425万美元，按照两国最新的汇率换算，大约是3060万元人民币一剂，跃升为有史以来最昂贵的药物。

超过了此前的价格冠军——每剂350万美元的血友病B基因疗法Hemgenix，更远超单价320万美元的杜氏肌营养不良症药物Elevidys。Orchard表示，其价格反映了该药物的“其临床、经济和社会价值”。

去年，日本制药巨头Kyowa Kirin预付了3.874亿美元收购Orchard，并获得了该公司的基因疗法。

在欧洲，该药物被命名为Libmeldy,此次成功对Kyowa Kirin来说，是对其投资Orchard Therapeutics的一大回报，为其在美国市场提供了一种新的基因疗法选项。FDA在周一对Orchard的Lenmeldy给予了认可，这是首个为MLD患儿批准的基因疗法。

MLD是一种影响大脑和神经系统的使人衰弱的罕见遗传疾病。是由一种名为芳基硫酸酯酶a（ARSA）的酶缺乏引起的，导致细胞中硫酸盐（脂肪物质）的蓄积。这种蓄积会对中枢和外周神经系统造成损害，表现为运动和认知功能的丧失甚至早亡。据估计，在美国，每40000人中就有一人患有MLD。MLD没有治愈方法，治疗通常侧重于支持性护理和症状管理。

全球约4亿罕见病患者，80%的罕见病是由遗传缺陷或基因突变造成的，而细胞与基因疗法也正成为罕见病药物研发的热点：相对于常见疾病，罕见病通常由单个基因突变引起，是基因治疗的理想靶标；约有超过90%的罕见病目前缺乏有效治疗药物，基因和细胞治疗作为一种潜在的创新方法，有望为罕见病治疗带来突破性改善。

MLD的创新疗法进展

目前，全球众多医药企业正积极开发治疗MLD的创新疗法，例如：2022年6月8日，美国食品和药物管理局（FDA）批准Passage Bio, Inc.公司（一家专注于开发中枢神经系统疾病变革性疗法的基因药物公司）PBML04的研究性新药（IND）申请，PBML04是一种腺相关病毒（AAV）递送基因疗法，研究用于治疗异染性脑白质营养不良（MLD）。

芳基硫酸酯酶A (ARSA)主要表达于脑、肾等组织，参与溶酶体内芳基硫酸酯的水解代谢。ARSA的酶活性缺失导致异染性脑白质病 (MLD)，国内公司领诺医药利用自主开发的穿越血脑屏障药物递送技术，将ARSA酶有效递送到脑部组织，在临床前动物模型中能有效逆转ARSA酶缺失导致的底物积聚。预计2024年将进行IND申请。

许多临床前潜在药物有望在未来进入临床试验阶段。以下列举了一些MLD研究的最新进展。

部分MLD研究的最新进展

基因疗法在罕见病领域的应用

以目前基因疗法的治疗领域分布来看，非罕见病领域所占的比例有限，目前仍主要以罕见病与罕见肿瘤亚型为主，在所有全球985项基因疗法研究中，罕见病治疗领域有485项，占比49.23%，这还是不包含罕见病肿瘤目录中罕见肿瘤亚型的基础上，如果将罕见肿瘤归入其中，占比还会进一步提升。

2017至今，历史获批的10款基因疗法中，有9款是针对的罕见病领域。

2023年，美国FDA批准新药中，包含了5款全新的基因疗法，其中4款亦选择了罕见病领域，分别是针对镰状细胞病（SCD）的Casgevy与Lyfgenia、针对A型血友病的Roctavian以及针对杜氏肌营养不良症（DMD）的Elevidys；

国内罕见病基因疗法代表企业

近些年，随着我国在罕见病药物研发、上市以及用药保障等方面释放了诸多利好政策，国内外药企逐步加码布局罕见病治疗领域。据沙利文《2023中国罕见病行业趋势观察报告》，截至2023年2月，我国有81种罕见病药物(除化学仿制药和生物类似药)处于临床试验或上市申请阶段，涉及27种罕见病，其中67%的药物由国内药企自主研发或引进。

下文将盘点国内一些在罕见病基因治疗领域处于领先地位的企业及在研药物。

1. 北海康成

北海康成是国内领先的专注罕见疾病领域的全球化生物制药公司，已开展针对庞贝氏症、法布雷病、脊髓性肌萎缩症（SMA）等神经肌肉疾病相关的基因疗法的研发。

例如，其与马萨诸塞州立大学医学院协议开发的新型第二代基因疗法（SMA基因治疗）的动物数据已在美国基因和细胞治疗学会 （ASGCT）公布。该二代基因疗法通过二代hSMN1-AAV载体将基因修正后的细胞直接递送至中枢神经系统，从而有望为更多SMA患者提供基因治疗的可能性。2023年1月，北海康成已行使选择权从马萨诸塞州立大学Chan医学院获得开发、生产和商业化治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的新型第二代基因疗法的全球独家授权。

北海康成的罕见病基因治疗管线

2. 方拓生物

方拓生物聚焦罕见病及慢性疾病领域，致力于研发和生产高质量的、患者可支付的重组腺相关病毒载体基因治疗产品。从适应症来看，方拓生物聚焦于眼部疾病和血液病，且在新陈代谢、心血管、中枢神经等领域也有所布局。

目前共有三款产品（FT-001、FT-003以及FT-004）进入临床试验。其中，FT-001注射液是一款针对RPE65双等位基因变异导致的遗传性视网膜变性的重组腺相关病毒基因治疗药物，已于今年1月9日完成首例患者给药。此外，方拓生物也在慢性疾病基因治疗领域进行了布局，有关心血管和代谢方面的基因治疗产品处于早期研发阶段。

方拓生物研发管线

3. 嘉因生物

嘉因生物正在推进早期到临床阶段的基因治疗管线，目前重点关注中枢神经系统、眼科和肝脏几大治疗领域。其中有两款在研产品（EXG102-031和EXG001-307）已步入临床试验阶段。EXG102-031眼用注射液是治疗wAMD的临床阶段的基因治疗药物，不同于现有的需要反复注射的抗体药物，该疗法只需一针，就可在体内长期表达并有效治疗视网膜中异常血管形成和血液的渗漏。如前所述，EXG001-307为治疗1型SMA的基因疗法；虽然其作用机制与诺华的Zolgensma相似，但嘉因生物运用创新设计降低了患儿心脏及肝脏所受的副作用，有望发挥更佳的治疗效果。

嘉因生物研发管线

4. 信念医药

信念医药研发管线覆盖血友病、帕金森病、关节炎、溶酶体贮积症、遗传性神经肌肉疾病、肿瘤、眼科及老年退行性疾病等多种重大、未被满足临床需求的疾病。其两款重磅产品（BBM-H901和BBM-H803）在2022年下半年先后获得FDA孤儿药认定。

BBM-H901注射液适用于预防血友病B成年患者出血，是国内第一个获批进入注册临床试验的血友病B的腺相关病毒基因治疗药物。该注射液通过静脉给药将人凝血因子IX（Factor IX，FIX）基因导入血友病B患者体内，进而提高并长期维持患者体内凝血因子水平，以期达到“一次给药、长期有效”的治疗及预防出血效果。目前，该疗法已顺利完成三期注册临床试验受试者给药。2022年，相关临床研究结果先后发表于《柳叶刀-血液病学》和《新英格兰医学杂志》期刊，并被CDE纳入突破性治疗品种名单。

信念医药研发管线

5. 纽福斯

2021年3月，纽福斯的NR082眼用注射液获得国家药品监督管理局颁发的注册性IND许可。2021年6月28日，纽福斯宣布，中国首个临床阶段的眼科体内AAV基因治疗药物NR082的1/2/3期第一阶段临床试验在中国完成首例患者入组及给药。2023年2月22日，纽福斯宣布，NR082眼用注射液用于治疗ND4突变引起的Leber遗传性视神经病变的3期临床试验在中国完成全部患者入组给药。

NR082基因治疗药物以AAV作为载体，用于ND4线粒体基因突变引起的Leber遗传性视神经病变（LHON），给药方式为单次玻璃体内注射，将治疗性基因通过玻璃体腔注射递送至患者受损的视神经节细胞，修复线粒体生物呼吸链，使视神经节细胞恢复活力与视功能。目前已进入临床3期。

2023年4月14日，纽福斯生物的NFS-02眼用注射液IND申请获CDE默示许可，适应症为Leber遗传性视神经病变（G3460A）。此外，去年，NFS-02已获FDA的IND许可。

NFS-02是一款基于AAV2的新型眼内注射基因治疗药物，治疗基因可通过药物的单次玻璃体内注射被递送至患者受损的视神经节细胞，修复患者因基因突变而受损的线粒体生物呼吸链，进而使视神经节细胞恢复视功能。

6. 诺华

2022年1月，诺华（Novartis）在中国递交的SMA基因治疗药物OAV101注射液（Zolgensma）临床试验申请获得临床试验许可。2022年4月29日，相关数据库显示，该疗法首次在国内启动临床试验，拟在中国入组20人，该临床试验属于全球3期临床STEER研究的中国部分。2022年6月20日下午，诺华（Novartis）基因疗法（OAV101）临床试验中国研究中心启动会在组长单位北京大学第一医院顺利召开，该临床试验属于全球III期临床STEER研究的中国部分，由北京大学第一医院儿科熊晖教授牵头，面向2～18岁初治2型脊髓性肌萎缩症（SMA）患者。

Zolgensma是一种治疗1型SMA的基因替代疗法，理论上一次给药长期甚至终生有效，是从本质上治疗此疾病的一次性治疗方案。此基因疗法用scAAV9载体经静脉输注将正常SMN1基因导入患者体内，产生正常的SMN1蛋白，从而改善运动神经元等受累细胞的功能。相比之下，治疗SMA的药物Spinraza和Evrysdi则需要长期重复给药，Spinraza每四个月通过脊柱注射给药一次，而Evrysdi是一种需每日口服药物。目前已进入临床3期。

7. 朗昇生物

2022年4月，朗信生物旗下上海朗信启昇生物制药有限公司自主研发的AAV2-RPE65基因治疗制剂LX101眼用注射液获临床试验许可，用于治疗RPE65双等位基因突变相关的遗传性视网膜变性（IRD）患者。

基因疗法LX101以AAV2为载体，将正常功能的且编码序列经优化的RPE65基因，导入体内视网膜细胞，补偿因该基因突变导致的蛋白功能缺失，恢复视力。在此前进行的研究者发起的临床研究中，该基因疗法表现出良好的安全性和有效性。

8. 天泽云泰

2022年4月，上海天泽云泰生物自主研发的首个AAV基因疗法候选药物VGB-R04注射液获临床试验许可，用于治疗先天性凝血因子IX缺乏引起的血友病B。

VGB-R04以静脉注射方式给药，通过AAV衣壳介导目的基因（治疗基因）递送至肝脏细胞核，在肝脏细胞中表达凝血因子Ⅸ变体（hFIX Padua）蛋白，FIX-Padua是一种天然存在的具有高度活性的 FIX 变体 (R338L)，其活性约为普通野生型FIX 的8倍，意味着可以在更低的表达水平完成正常凝血功能，这样就降低了病毒载体的给药剂量，提高了病毒载体给药的安全性和药效。

2022年11月1日，天泽云泰的AAV基因治疗药物VGR-R01注射剂IND申请获得CDE默示许可，其适应症为CYP4V2基因突变导致的结晶样视网膜变性。

9. 至善唯新

2022年9月1日，四川至善唯新生物科技有限公司的ZS801注射液临床申请获CDE批准，用于18岁及以上男性重度、中重度B型血友病（先天性凝血因子IX缺乏症，凝血因子IX＜2%）患者出血的控制和预防。

这是一款AAV基因疗法，此疗法采用的AAV载体的血清型在患者中预存的中和抗体非常低，可覆盖更多的中国患者。

10. 锦篮基因

2022年10月，北京锦篮基因科技有限公司研发的AAV基因治疗药物GC101腺相关病毒注射液（GC101注射液）获得CDE临床试验默示许可，临床适应症为1型脊髓性肌萎缩症（1型SMA），同年11月15日，GC101注射液针对2型SMA适应症的IND申请获CDE默示许可。

2022年12月20日，锦篮基因的AAV基因治疗药物GC301腺相关病毒注射液IND申请获CDE默示许可，适应症为早发型庞贝病（IOPD）。2023年6月2日，GC301在中国医学科学院北京协和医院顺利召开1/2期临床试验启动会，标志着GC301注射液用于治疗婴儿型庞贝病的临床试验在主研究中心正式启动。

11. 中因科技

2022年12月6日，北京中因科技有限公司的ZVS101e注射液IND申请获CDE默示许可，适应症为结晶样视网膜变性（携带CYP4V2双等位基因突变）。2023年2月20日，ZVS101e注射液1/2期临床试验在天津医科大学眼科医院顺利完成首例受试者入组给药。

ZVS101e是以AAV8为载体的基因替代疗法，其针对适应症与治疗原理与2022年11月获批临床试验的天泽云泰的VGR-R01一致。

12. 华毅乐健

2023年1月16日，苏州华毅乐健生物科技有限公司的AAV基因治疗药物GS1191-0445注射液，用于治疗A型血友病的临床试验申请获CDE批准。

华毅乐健在2022年11月向CDE正式提交了该疗法IND申请并获得受理，成为国内进入IND阶段的血友病A治疗药物。此外，该药物在天津血研所开展了IIT研究，已入组了9例患者，用药后取得了良好的安全性和令人振奋的有效性数据。

13. 辉大基因

2023年4月18日，辉大（上海）生物科技有限公司宣布，公司自主研发的首个眼科AAV基因治疗药物HG004的IND已获CDE批准，适应症为2型Leber's先天性黑蒙（LCA2），此外，今年1月，HG004已获得FDA的IND许可。

HG004是一款AAV介导的基因替代疗法，旨在治疗RPE65基因突变相关性视网膜病变，RPE65基因突变可能会导致严重的早发性儿童视网膜营养不良、早发性严重视网膜营养不良、Leber先天性黑蒙(LCA)或视网膜色素变性(RP)等。HG004采用的AAV载体针对视网膜色素上皮的转导率相比AAV2至少提高10倍，起始有效剂量远低于已上市的AAV2-hRPE65（LUXTURNA）。

HG004在中国上海新华医院开展的IIT临床研究中，取得了良好的临床疗效，患者的视力得到了明显实质性的恢复。

14. 至善唯新

2023年6月28日，四川至善唯新生物科技有限公司针对血友病A的AAV基因治疗药物ZS802注射液获CDE批准，即将开展临床1/2期试验。

ZS802是至善唯新自主研发的AAV基因治疗药物，采用公司自主开发的全球最小肝脏特异性启动子，解决了被包装基因容量大的难题，显著提高了产品质量，此外，ZS802采用了至善唯新优化改造的FVIII基因序列，有效提高了其药效。目前，ZS802项目已在中国医学科学院血液病医院展IIT研究，其研究结果初步证明了该药物的安全性和有效性。

15. 信致医药

2023年7月24日，信念医药公司全资子公司上海信致医药科技有限公司和上海勉亦生物科技有限公司申报的BBM-H803注射液临床试验申请获临床试验默示许可，适应症为血友病A。

BBM-H803是信念医药拥有自主知识产权的AAV基因治疗药物，通过静脉给药将人凝血因子Ⅷ基因导入血友病A患者体内，从而提高并长期维持患者体内凝血因子水平。

结 语

罕见病领域已发展成为全球热门赛道，而基因治疗也逐渐发展成为治疗罕见病的有效手段。从国内来看，很多药企已在罕见病治疗领域进行深耕，有些产品甚至相较于跨国药企的同类产品并不逊色。

当然，基因治疗昂贵的价格也是一个不可回避的问题，目前仅有极小部分的患者能够负担得起。我们期待随着基因治疗技术的进步以及相关监管政策、药物支付保障体系的支持，可以减小罕见病诊疗的相关成本，为更多的罕见病患者带来治愈和希望。