美国 FDA 肿瘤学专家委员会于 4 月 12 日一致投票支持使用微小残留病（minimal residual disease，MRD）作为加速批准多发性骨髓瘤新药的替代终点。

鉴于专家小组的压倒性支持以及 FDA 在会前的积极审查，FDA 可能很快就会开始将这一终点纳入其监管实践中。由于临床试验中的替代终点比无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）等传统临床结果终点读取更快，因此新疗法有望更快进入市场。

专家会重点讨论了对过去临床试验的两项单独的荟萃分析。分析显示，替代终点和传统终点之间存在很强的关联性，治疗后 MRD 呈阴性的患者可能会拥有更长的无进展生存期。

在 MRD 方法中，医生或试验研究人员在患者的骨髓或其它身体部位中寻找恶性克隆的痕迹。最常用的阈值是，如果十万分之一的细胞中没有发现癌症，则将患者归类为 MRD 阴性。

荟萃分析由来自 Sylvester 综合癌症中心的 Carl Ola Landgren 医学博士领导的团队和另一个由国际骨髓瘤基金会组建的名为 i2TEAMM 的团队进行。

传统的肿瘤应答通常无法提供有关治疗效果的有用信息，因为现有药物已经缩小了几乎所有新诊断的骨髓瘤患者的肿瘤。此外，研究人员认为，由于现有的标准护理治疗可以帮助一线患者的中位寿命为七年，因此在 PFS 读数之前跟踪试验以寻求 FDA 批准变得越来越不切实际。

尽管如此，FDA 和外部专家都承认 MRD 可能并不完全符合长期获益。他们强调了在加速审批申请期间评估其它终点（例如 PFS 和 OS）的重要性。

剩余不确定性

替代终点案例中的一个关键弱点是，尽管在两项荟萃分析中，12 个月时 MRD 阴性与 PFS 改善之间在患者水平上存在很强的关联，但 FDA 仅发现了“弱到中度”的试验水平关联，取决于所检查的患者群体。

FDA 临床审评员 Rachel Ershler 医学博士在报告中指出，具有高试验水平关联是理想的，但对于采用替代终点来说，这并不是必需的。她指出，“很少”肿瘤学终点达到了这一标准，而且大多数支持加速批准的终点要么没有经过试验级替代评估，要么即使经过评估，关联性也很弱。

FDA 专家委员会乳腺癌专家、哥伦比亚大学医学博士 Neil Vasan 指出，病理完全缓解 (pCR) 可以加速早期乳腺癌治疗的批准。两项荟萃分析中观察到的 MRD 试验水平关联水平比 pCR 中观察到的更强。

专家小组提出的另一个担忧是开放 MRD 方法可能对药物开发产生潜在的意向外后果。由于过于关注 MRD，制药公司可能会放弃未显示早期 MRD 信号的有效药物。FDA 肿瘤学负责人 Richard Pazdur 表示，这就是 FDA 敦促生物制药公司采用“单一试验”方法的原因，即，使用相同的随机研究来支持加速批准和全面批准。在这种模型中，尽管中间终点失败，公司也可以继续进行长期读数的试验，而不是完全放弃该药物。

另一不确定性是，对于 MRD 阴性的改善程度如何才算有效，似乎还没有足够的了解 i2TEAMM 的分析发现，进展或死亡风险降低 40% 或更多的试验均使 MRD 阴性改善 20% 或更高。FDA 承认，其对 MRD 的疗效标准并不像总体缓解率那样明确。一名 FDA 官员表示，在进行更多分析之前，FDA 将根据具体情况对每项申请做出决定。

随着 FDA 有望采用 MRD 作为骨髓瘤的替代终点，赛诺菲可能是首批受益的公司之一。一项名为 IsKia 的 3 期试验使用 MRD 作为主要终点，最近表明，赛诺菲的 Sarclisa、安进的 Kyprolis、百时美施贵宝的 Revlimid 和地塞米松 (KRd) 的组合在一线骨髓瘤患者中改善 MRD 阴性率方面明显优于单独使用 KRd。PFS 和 OS 是试验的次要终点。