来源：美中药源  作者：吕顺      2015-02-12

【新闻事件】据2月10日外媒报道，施贵宝的在研抗丙肝药物Daclatasvir即将失去美国FDA的“突破性药物”资格（BTD），成为一周内继默克的抗丙肝复方组合grazoprevir/elbasvir之后第二个失去“突破性药物”资格的药物。这次FDA撤销“突破性药物”地位的包括Daclatasvir的两个治疗方案，一个是和NS3蛋白酶抑制剂asunaprevir的复方组合，另一个是和asunaprevir、还有NS5B聚合酶抑制剂BMS-791325的三联抗丙肝组合。

【药源解析】药源上个星期报道，默克收到美国FDA通知，准备撤销其在研抗丙肝二联组合grazoprevir/elbasvir(MK-5172/MK-8742）的突破性药物地位。虽然知道默克的抗丙肝组合绝不会是最后一个被撤销BTD地位的案例，但没想到发生得这么快，FDA一周内又撤销了一个。看来FDA对有潜力的，“未满足医疗需求”的开发项目全力支持，同时也不是“只上不下”，一旦市场发生变化对之前的决定也随时修正。

“突破性药物”资格（Breakthrough Therapy Designation，BTD）是美国奥巴马总统在2012年7月9日签署《FDA安全与创新法案》以来增加的又一个药物评审新政，是近年来对新药评审的又一创新，对加速审批那些未满足医疗市场的新药开发起着重要作用。一个新药开发要获得“突破性药物”地位必须满足两个条件，一个是适应症是严重或致命性疾病，另一个是初步临床数据证明至少在一个临床终点上在研药明显优于现有疗法。和“快速通道”相比，获得“突破性药物”地位能获得FDA更多尤其是在早期开发时的指导，以便避免走不必要的弯路，在最短时间内为患者提供新的治疗选择。

Daclatasvir是一个广谱的（pan-genotypic）NS5A蛋白酶抑制剂，对各种基因类型的丙肝病毒都表现强效的抑制作用。在一个3期临床实验中，daclatasvir和asunaprevir复方组合对干扰素不适用或不耐受的患者表现不错的临床疗效，取得82-90%的持续病毒学应答（SVR12），但是和吉利德、艾伯维、和默克的临床数据相比还稍有不如。不过daclatasvir对基因1b型的患者似乎有一些优势。在一个叫HALLMARK-Dual的实验中，对聚乙二醇干扰素不适用或不耐受的日裔老年患者采用daclatasvir/Asunaprevir复方治疗24周观察到91.9%的治愈率（SVR24=91.9%）。患有代偿性肝硬化患者的持续病毒学应答（SVR24）也达到90.9%。这些日裔丙肝患者有70%以上属于基因1b型。2014年7月，日本劳动和健康省（MHLW）批准了daclatasvir（商品名：Daklinza?）和asunaprevir（商品名：Sunvepra?）的复方组合在日本上市，成为日本首个全口服，无干扰素和利巴韦林的治疗基因1型丙肝的治疗方案。2014年2月，美国FDA授予daclatasvir/Asunaprevir复方组合“突破性药物”地位，主要是用于治疗1b基因型的患者。

当然，daclatasvir被取消“突破性药物”资格也不令人以外。就象本站之前评价默克抗丙肝组合时说的，“由于吉利德科学的Harvoni和艾伯维的V Pak已经上市并且在疗效上基本没有什么改进空间，再把默克的组合叫做突破性药物有点自相矛盾。”不仅如此，美国FDA在2014年11月26日正式通知施贵宝，要求其daclatasvir和其它包括asunaprevir在内的抗病毒复方组合需要补充更多的临床数据才能批准上市。而施贵宝也明确表示撤回向美国FDA递交的上市申报（NDA）。

FDA说收回施贵宝含有daclatasvir的抗丙肝方案的“突破性药物”资格是因为抗丙肝治疗领域的迅速发展（evolving HCV treatment landscape）。但施贵宝表示失去“突破性药物”地位并不影响daclatasvir与其它抗病毒药物组合的上市申报（NDA）。药源认为，daclatasvir失去BTD可能不大会影响其上市的进程，但鉴于目前抗丙肝市场竞争的惨烈程度，艾伯维的全口服方案Viekira Pak仅比吉利德的Harvoni晚上市2个月，给药稍微不是最方便（1天2次相比后者的1天1次），疗效上却有微弱优势。但艾伯维抗丙肝组合销售额的预期只有吉利德丙肝组合的十分之一。所以施贵宝的二联或三联组合即便上市，商业前景也非常暗淡。