- EGFR从一代到三代，新进入者不断涌动
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产业资讯
药事纵横 
2020-08-28
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目前EGFR-TKI酪氨酸激酶抑制剂，已广泛应用于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者一线的标准治疗。多年来，针对EGFR酪氨酸激酶抑制剂常见耐药问题，EGFR的开发已从第一代发展到第三代。EGFR第一代药物有吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼；第二代药物有阿法替尼、达克替尼；第三代药物有奥希替尼。随着NSCLC靶向药物不断涌现，以EGFR突变NSCLC患者已有了越来越多的治疗选择。
2019年，EGFR-TKI酪氨酸激酶抑制剂在国内获批方面发生了许多变化，主要有：5月15日，辉瑞宣布第二代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向药物达克替尼正式获得NMPA批准上市，商品名“多泽润”。至此，在全球已上市的EGFR酪氨酸激酶抑制剂中，从第一代到第三代产品都已全部在国内上市。5月15日，正大天晴第一代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向药物吉非替尼正式获得NMPA批准上市，成为国内二仿吉非替尼的企业；12月9日，科伦药业第一代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向药物吉非替尼正式获得NMPA批准上市，成为国内三仿吉非替尼的企业。9月17日，上海创诺制药第一代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向药物厄洛替尼正式获得NMPA批准上市，成为国内首仿厄洛替尼的企业近年来，肺癌的发病率和死亡率一直在稳步上升，居全球所有癌症之首。在中国肺癌也是死亡率和发病率均排名第一的恶性肿瘤，每年我国新增74万肺癌患者，肺癌年增长率高达26.9%，我国庞大的肺癌市场已成为国内外众多企业觊觎的目标。随着进口和国内本土企业的快速加入，EGFR酪氨酸激酶抑制剂国内市场竞争格局将进一步加剧。吉非替尼由阿斯利康研制开发，是全球第一个上市的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。2002年6月，日本率先批准吉非替尼上市。2003年5月，吉非替尼经优先审评通道获FDA批准上市，商品名为“Iressa”，剂型为片剂，规格为0.25g。图1：2013-2018年吉非替尼全球市场情况（单位：百万美元 ）
据全球畅销药数据统计，2002年，吉非替尼销售额为0.67亿美元，2013年销售额高达6.47亿美元，2017年销售额为5.28亿美元，2018年销售额为5.18亿美元。从2002-2013年全球吉非替尼市场发展趋势来看，增长较快，2014-2018年市场平稳放缓。从近几年来看，由于专利到期，吉非替尼在全球销售额有所下降。吉非替尼于2005年在中国获准进口上市，商品名为“易瑞沙”，剂型为片剂，规格为0.25g。吉非替尼在中国的结构专利已于2016年4月23日到期，2016年12月23日，CFDA已批准齐鲁制药生产的吉非替尼片上市，商品名为“伊瑞可”。齐鲁伊瑞可成为我国首个上市许可持有人制度试点品种和吉非替尼首仿品种，与阿斯利康的“易瑞沙”瓜分原吉非替尼的市场份额。图2：2012-2018年吉非替尼国内样本医院市场情况（单位：万元 ）
据国内样本医院数据显示， 吉非替尼2012年销售额为3.28亿元，2017年销售额为4.20亿元，2018年销售额为7.39亿元，较同期增长76.2 %,其中，阿斯利康销售额为5.77亿元，占据78.1%的份额；齐鲁销售销售额为1.62亿元，占据21.9%的份额。阿斯利康与齐鲁双双取得佳绩。阿斯利康吉非替尼自2005年在国内上市以来，保持国内市场独家占有长达11年之久， 齐鲁吉非替尼为国内首仿，打破了国外医药企业独家垄断的局面。随着进入新医保目录及国家药价谈判价格下降影响，该产品达到以价换量的结果，极大推动市场快速增长。此前4+7带量采购中，阿斯利康的易瑞沙547元/盒的价格成功中选“4+7”带量采购，降价幅度超过70%，也是第一批带量采购目录中唯一中选的肺癌靶向的原研药。齐鲁也随之在各地下调了伊瑞可的价格至498元/盒，价格大战已经拉开序幕。目前阿斯利康掌握一代吉非替尼的采购优先权，三代奥希替尼也进入医保目录，在国内EGFR抑制剂市场做的风生水起。今年正大天晴进入市场，将面对阿斯利康、齐鲁二家强大的竞争对手，竞争格局将会进一步加剧，国内一代吉非替尼市场已经进入了白热化的竞争阶段。厄洛替尼由基因泰克（罗氏子公司）和安斯泰来共同研发，于2004年11月18日获FDA批准上市，2006年4月获CFDA批准上市，商品名为“Tarceva”。厄洛替尼是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗转移性非小细胞肺癌。图3：2013-2018年厄洛替尼全球市场情况（单位：百万美元 ）
据全球畅销药数据统计，2013年，厄洛替尼销售额为18.97亿美元，2014年销售额高达18.69亿美元，2017年销售额为11.42亿美元，2018年销售额为7.23亿美元。从2013-2018年全球厄洛替尼市场发展趋势来看，在全球市场呈下滑趋势。2007年，罗氏公司的厄洛替尼在中国上市，商品名为“特罗凯”，用于EGFR基因敏感突变的晚期非小细胞肺癌。厄洛替尼在中国的结构专利保护期已于2016年3月28日到期，国内目前虽暂无其仿制药上市。图4：2012-2018年厄洛替尼国内样本医院市场情况（单位：万元 ）
据国内样本医院数据显示， 厄洛替尼2012年销售额为2.27亿元，2017年销售额为9643万元，2018年销售额为8867万元，较同期下降8 %。自从2014-2018年该产品连续五年呈下降态势。经过药价谈判，罗氏的厄洛替尼片150mg×7由谈判前招标最低价3220元/盒下降到1365元/盒，降幅达57.60%。9月17日，上海创诺的厄洛替尼片获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，成为该品种国内首仿厂家。据检索药审中心数据，除了首仿获批的上海创诺之外，目前国内还有豪森、信立泰、南京优科和苏州特瑞等多家企业的仿制药生产批件申请正在审评中，已有近20家企业拿到仿制药临床批文，众多企业布局厄洛替尼，未来市场将出现激烈角逐。上海创诺的盐酸厄洛替尼片为注册分类6类，2017年9月以“专利到期前1年的药品生产申请”被CDE纳入优先审评。中国作为肺癌大国，对厄洛替尼等肺癌靶向药存在巨大需求，由于原研药价格一直较高，临床使用有限。厄洛替尼为国家最早尝试药品价格谈判的品种之一，不过由于价格原因未能达成一致，但在2017年及2019年的医保目录调整中，罗氏抓住机会谈判成功，厄洛替尼成功进入国家医保。2019年是否快速上量，让我们拭目以待。埃克替尼由贝达药业研发，是我国第一个拥有自主知识产权的小分子靶向抗癌药，于2011年6月7日获CFDA批准上市，商品名为“凯美纳”。埃克替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TKI）抑制剂，适用于表皮生长因子受体（EGFR）具有敏感基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗。 埃克替尼是国家“十一五”和“十二五”科技重大专项的杰出成果，是新药自主研发上取得的重大突破，被授予国家科技进步奖一等奖。在国产“替尼类”临床用药的推动下，逐渐打破了西方药物垄断市场的局面。图5：2012-2018年埃克替尼国内样本医院情况（单位：万元 ）
据国内样本医院数据显示，埃克替尼2012年销售额为3.48亿元，2017年销售额为2.97亿元，2018年销售额为4.30亿元，较同期增长44.5 %，抢占速度较快。据贝达药业2018年业绩显示，2018年，埃克替尼全年收入12.1亿元，销售额同比增长19.05%，销售量同比增长30.45% ，埃克替尼的销售仍然是贝达业绩的主打产品，且是一品独大。自2011年上市后，作为该公司业绩唯一来源，埃克替尼销售直接着决定公司业绩规模和增长情况。从2015年首批国家医保价格谈判时，埃克替尼成为唯一入围的国产自主创新药，到2017年2月正式被纳入新版国家医保目录，埃克替尼的价格压力不断加大，从巅峰时期的3080元/盒到现在的1345元/盒，降幅54%，从目前公司业绩来看，降价后达到以价换量的目的。阿法替尼由德国勃林格殷格翰公司开发，为新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂。该产品已于2013年7月12日首次获得FDA的注册批准，商品名为“Gilotrif”，主要用于治疗突变型非小细胞肺癌及HER2阳性的晚期乳腺癌患者，并于2013年9月25日获得欧盟委员会（EC）批准。目前美国和欧洲已接受阿法替尼用于治疗经一线化疗后疾病进展的晚期肺鳞状细胞癌患者的注册申请，已通过FDA的孤儿药认定，拟授予治疗罕见病产品的特有地位。阿法替尼目前已在70多个国家被批准用于治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者，并在多个国家成为了EGFR靶向药物的首选。 勃林格殷格翰公司阿法替尼及片已于2017年2月21日获CFDA批准上市，商品名为“吉泰瑞”。该产品在国内同时获批两个适应症：用于表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性肺癌患者的一线治疗，以及肺鳞癌患者的二线治疗。剂型为片剂，规格为230mg、40mg、50mg。与目前国内已上市的第一代 EGFR-TKIs 共同加入肺癌靶向药之争。据国内样本医院数据显示，阿法替尼2017年销售额为16万元， 2018年销售额为425万元。二代阿法替尼虽然已上市二年，但市场销售额不大，较三代同期上市奥希替尼有较大的差距。达克替尼是辉瑞公司研发的一种第二代、不可逆、表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），于2018年9月获FDA批准上市，商品名为“Vizimpro”。该药物是一种口服、每日一次、不可逆、泛-人类表皮生长因子受体（pan-EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于表皮生长因子受体（EGFR）第19号外显子缺失、或者21号外显子L858R置换突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。2018年10月，FDA已受理辉瑞公司开发的达克替尼的新药申请，用于携带EGFR激活突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗，FDA针对此次申请授予了优先审查资格。同时欧洲EMA也受理了该药的上市申请。二代EGFR抑制剂达克替尼在2018年获批上市，同时该药物也是唯一能够显著改善患者总体生存期的EGFR抑制剂，期待有望取得不错的业绩。达克替尼是非小细胞肺癌治疗领域的一个新的靶向药物，研发将近有十年的历史，但是由于治疗时机不明确，国外一直没能获得更大的突破。5月15日，达克替尼片获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，可单药用于表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。7月6日，辉瑞宣布第二代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向药物达克替尼正式获得批准上市，商品名“多泽润”。目前，达可替尼在美国、欧盟、日本、加拿大等已获批用于晚期肺癌一线治疗，在中国实现几乎与全球同步递交申请并获得监管部门的批准。奥希替尼由阿斯利康公司开发,于2015年11月13日获得FDA加速审批上市，商品名为“Tagrisso”，是用于EGRR-T790M突变阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的第三代靶向用药。该产品在美国、欧洲、日本上市第一年就表现了强劲销售势头，该药是治疗晚期肺癌的第三代标靶药。图6：2013-2018年奥希替尼全球市场情况（单位：百万美元 ）
据全球畅销药数据统计，2015年奥希替尼销售额为0.19亿美元，2016年销售额为4.23亿美元，2017年销售额为9.55亿美元，2018年销售额为18.60亿美元。奥希替尼已经在美国、欧盟、日本、以色列和韩国、孟加拉国6个国家和地区获批上市，据预测该药峰值年销售额有望达到30亿美元。据检索药审中心数据，阿斯利康的奥希替尼及片已于2017年3月获CFDA批准上市，商品名为“泰瑞沙”，主要是针对非小细胞肺癌EGFR的T790M突变的产品。剂型为片剂，规格为40mg、80mg。该产品为中国首个第三代肺癌靶向药物，目前NSCLC市场风云变幻，奥希替尼的上市，将迎来NSCLC市场重新洗牌。图7：2012-2018年奥希替尼国内样本医院市场情况（单位：万元 ）
据国内样本医院数据显示，阿法替尼2017年销售额为918万元， 2018年销售额为9217万元，奥希替尼的销售额增长迅速。。在已上市的EGFR药物中，三代奥希替尼以其优异的临床疗效及安全性成为EGFR突变NSCLC一线治疗的新标准，相比第一代和第二代EGFR，奥希替尼兼具疗效和安全性两个方面的优势，目前奥希替尼独占国内第三代EGFR药物市场。随着适应症的扩大，在国内，该产品通过谈判顺利进入医保目录，大大提高患者的用药可及性，市场有望进一步放量。三代EGFR抑制剂市场的大获成功也吸引着国内诸多药企的参与，目前国内市场除了阿斯利康的奥希替尼上市以外，国内药企自主研发的国产第三代EGFR-TKI靶向药也逐渐崭露头角，浙江艾森药业的艾维替尼、豪森药业的奥美替尼、上海艾力斯生物的艾氟替尼均已申报上市。国内非小细胞肺癌的药物治疗市场将面临重构，未来在国内有望形成国产第三代EGFR新药的新格局。在非小细胞肺癌市场中，酪氨酸激酶抑制剂一直是近年来各大药企关注的领域，而EGFR抑制剂在经过三代的更替，特别是三代EGFR抑制剂市场的大获成功也吸引着国内诸多药企的介入。目前，国内众多制药企业对EGFR创新药进行了布局，未来，随着国产一代到三代EGFR的陆续上市，国内的肺癌患者的治疗选择将更加多样化，同时期待看到更多质优价廉的国产药物上市，以减轻患者的经济负担。
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