本文为2020年（截止11月15日）EMA或PMDA首次批准的新药中，与FDA批准的产品不重叠的部分，对于获得FDA批准的产品，请点击2020年FDA批准的新药总结（三）、2020年FDA批准的新药总结（二）和2020年FDA批准的新药总结（一）查看。本文内容为药事纵横原创，每一个数据都有确切的来源，但受篇幅影响，参考文献的部分已省略，未经允许不得私自转载、抄袭，侵权必究。
1月23日，PMDA批准了日本烟草（Japan Tobacco）的delgocitinib软膏，用于特应性皮炎治疗。Delgocitinib是一种JAK（Janus kinase）抑制剂，PMDA批准该产品是基于一项三期临床试验（QBA4-1）的结果，156名中重度特应性皮炎患者，每次最大剂量5g、每日2次接受本品或安慰剂持续治疗4周，主要终点为第4周的湿疹面积及严重程度指数(EASI评分)相比基线的改善程度。治疗结果显示，本品治疗组第四周的EASI评分相比基线下降44.3%，而安慰剂组升高了1.7%，达到统计学显著性差异[i]。另一项针对儿童患者的2期临床试验（JapicCTI-173553）结果同样证明了本品的有效性，入组患者分别接受本品0.25%、0.5%两个不同含量的软膏和安慰剂治疗，治疗结果显示，三组患者的EASI评分相比基线下降54.2%、61.8%和4.8%，达到了主要治疗终点。特应性皮炎是一种瘙痒性湿疹性皮炎，症状持续时间长，且易反复，流行病学数据显示，该病在成人中的患病率为7%-10%，儿童更是高达25%，具有非常庞大的治疗需求[ii]。除了特应性皮炎，该产品还在开发斑秃、红斑狼疮等多种自身免疫性疾病，如能获得欧美的批准，将大大增加产品的市场潜力。1月23日，PMDA还批准了富士药品（Fuji Yakuhin）的dotinurad，用于痛风和高尿酸血症治疗。Dotinurad是一种新型选择性尿酸盐转运蛋白抑制剂，PMDA批准该产品上市是基于三项在日本开展的3期临床试验的结果。试验一（NCT03100318）是一项随机、双盲的非劣性临床研究，旨在评估本品与苯溴马隆的疗效差异。入组的201名患者分别接受本品或苯溴马隆治疗，主要终点为试验结束时尿酸浓度相比基线时的下降率，次要终点为患者尿酸达标率（低于6mg/dL）。结果显示本品2mg治疗组，尿酸下降率为45.92%，而苯溴马隆50mg治疗组尿酸下降率为43.87%，在治疗结束时，本品治疗组尿酸达标率为86.27%，而苯溴马隆组为83.27%，达到了临床意义上的非劣标准[iii]。试验二（NCT03372200）与试验一类似，不过对照药物换成了非布司他。入组的201名患者分别接受本品或非布司他治疗，结果显示本品2mg治疗组，尿酸下降率为41.82%，而非布司他40mg治疗组尿酸下降率为44.00%，在治疗结束时，本品治疗组尿酸达标率为84.8%，而非布司他组为88.0%，也达到了临床意义上的非劣标准[iv]。试验三（NCT03006445）的研究目的是探索长期用药的安全有效性，入组的330名患者，接受0.5mg/天的起始剂量治疗，6周内剂量逐渐增加至2mg/天，如果患者接受本品治疗14周后，尿酸浓度依然不达标，则剂量逐渐增加至4mg/天，并维持剂量治疗至34周或58周。结果显示在34周时，接受2mg/天治疗患者的尿酸下降率为46.73%，接受4mg/天治疗患者的下降率为54.92%，尿酸达标率分别为89.11%和97.50%，而58周时，接受两种不同剂量治疗患者的尿酸下降率分别为47.17%和57.35%，尿酸达标率分别为91.30%和100%，总不良反应发生率为21.8%，主要为痛风性关节炎12.7%，关节炎2.1%和肢体不适2.1%[v]。随着生活水平的提高，痛风、高尿酸血症逐渐与高血压、糖尿病并列，是困扰人类健康的主要因素之一，临床需求巨大，但现有的产品几乎存在疗效不理想或安全性风险高的问题，治疗需求远远未得到满足，临床研究结果显示本品疗效较好，而且不良反应适中，是一个非常值得关注的产品。3月25日，PMDA批准了小野制药的tirabrutinib，用于复发或难治性中枢神经系统原发性淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症和淋巴浆细胞淋巴瘤治疗。Tirabrutinib 是一种第二代布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂[vi]，PMDA批准该产品是基于两项临床试验的结果，其中试验一（ONO-4059-02）是一项1/2期临床试验，在第二阶段480mg空腹给药亚组中，17名复发或难治性中枢神经系统原发性淋巴瘤患者接受治疗后，总缓解率为52.9%，其中完全缓解1例，部分缓解8例，76.5%出现了不良反应，主要不良反应为皮疹和中性粒细胞减少症[vii]。试验二（JapicCTI-173646）是一项针对原发性巨球蛋白血症和淋巴浆细胞淋巴瘤设计的临床试验，27名患者接受本品480mg每日一次治疗，在18名初治患者亚组中治疗后观察到的总缓解率为88.9%（16名患者部分缓解），另外9名复发或难治的患者观察到的总缓解率也是88.9%（8名患者部分缓解），总不良反应发生率为92.6%，主要也是皮疹和中性粒细胞减少症[viii]。除了获批的适应症外，本品在开发的适应症还包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤等，美国的临床试验正在有序推进中。
Steboronine（borofalan B-10）
3月25日，PMDA还批准了Stella Pharma的borofalan B-10，用于不可切除、放化疗后的局部晚期或局部复发性头颈癌治疗。这是一种有别于放疗的新型疗法，简称硼中子捕获疗法（BNCT），含10B的药品注射到患者体内，经载体选择性地携带入肿瘤细胞，然后通过中子照射激发10B核变，释放出带能量的α粒子和7Li原子杀死癌细胞。PMDA批准该产品上市是基于一项开放标签的2期临床试验（JapicCTI-194640）的结果，21例复发性鳞状细胞癌（R-SCC）或复发/局部晚期非鳞状细胞癌（R/LA-nSCC）患者接受本品500mg/kg的剂量输注后，相关部位C-BENS（回旋加速器超热中子源）照射。治疗结果显示，71%的患者出现缓解，其中5例完全缓解，10例部分缓解，8名R-SCC患者的2年期生存率为58%，中位局部无进展生存期为11.5个月，而13名R/LA-nSCC的2年期生存率为100%，中位局部无进展生存期尚未达到，试验观察到的不良反应主要是脱发（95%），高淀粉酶血症（86%）和恶心（81%）[ix]。这是一项非常值得关注的技术，临床试验不但展示了较高的有效性，而且相比普通化疗，其对正常细胞的损坏效果更小，可使用于放疗后复发的患者，还可以使用PET-CT监视治疗后的效果[x]。同在3月25日，PMDA批准的第三个药物为tepotinib，这是默克雪兰诺公司的原癌基因蛋白质c-Met抑制剂，获批用于MET基因外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌治疗。PMDA批准本品上市是基于一项国际多中心、开放标签的2期临床研究结果。152名携带MET基因外显子跳跃突变、无法手术切除或复发的晚期非小细胞肺癌患者，接受了本品治疗，其中99名患者完成了至少9个月的随访。独立评价的结果显示总缓解率为46%，中位持续缓解时间为11.1个月，主要不良反应为外周水肿、恶心和腹泻[xi]，数据显示，约3%-4%的NSCLC患者携带MET基因外显子14跳跃突变[xii]，单凭这个适应症，tepotinib很难掀起肺癌市场的波澜，不过有文献报道该产品可以克服因NSCLC癌细胞因c-Met激活而对表皮细胞生长因子抑制剂产生的耐药性[xiii]，而且一项与吉非替尼联合用药的1期临床研究已初步探索到联合用药在c-Met高表达患者中的获益性[xiv]。6月29日，PMDA批准了三菱田边制药的vadadustat，用于慢性肾病（CKD）贫血治疗。Vadadustat是第二个获批上市的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH)抑制剂，PMDA批准该产品是基于四项在日本开展的临床试验结果。试验一是一项针对保守治疗期CKD患者开展的非劣性试验，入组患者分别使用本品或α达依泊汀（EPO）治疗52周。治疗后20-24周的结果显示，vadadustat组平均血红浓度为11.66g/dL（n=151），其中使用红细胞生成刺激剂（ESA）的患者亚组为11.43 g/dL（n=80），未使用ESA的患者亚组为11.88 g/dL（n=71），而EPO治疗组为11.93 g/dL（n=153），其中使用ESA的患者亚组为11.77 g/dL（n=82），未使用ESA的患者亚组为12.04 g/dL（n=71），统计结果显示vadadustat疗效非劣于EPO。经过长期治疗，48-52周的结果显示，vadadustat治疗组血红蛋白浓度达标率为65.56%，其中使用ESA的患者亚组为60.0%，未使用ESA的患者亚组为71.8%，而EPO治疗组为78.43%，其中使用ESA的患者亚组为79.3%，未使用ESA的患者亚组为77.5%。试验二是针对正在使用ESA的血透患者设计的试验，其试验设计与试验一类似。治疗后20-24周的结果显示，vadadustat组平均血红浓度为11.61g/dL（n=160），而EPO治疗组为11.65g/dL（n=160），达非劣性标准，而48-52周的结果显示，vadadustat治疗组血红蛋白浓度达标率为64.2%，而EPO治疗组为83.9%。试验三是针对未使用ESA血透患者开展的一项开放标签的临床试验，23名平均血红蛋白浓度为9.30g/dL的腹透患者，接受本品治疗20-24周后，平均血红蛋白浓度上升至10.75 g/dL，血红蛋白达标率为58.3%。试验四是针对腹透患者开展的一项开放性标签的试验，41名平均血红蛋白浓度为10.89 g/dL的腹透患者，接受本品治疗20-24周后，平均血红蛋白浓度上升至11.35 g/dL，在48-52周间测定血红蛋白浓度显示，达标率为64.3%[xv]。在全球范围内，CKD的患病率为8–16%，而贫血是CKD最常见的并发症之一，五期CKD贫血患者比例高达90%[xvi]，临床需求巨大，而HIF-PH抑制剂是一类疗效可以媲美促红素的口服疗法，市场潜力巨大，但遗憾的是大型临床试验数据暗示该产品的心脏安全性不及α达依泊汀，EVP下调了销售额预测，预测该产品在2026年的销售额为5.28亿美元。在批准vadadustat的同一天，还批准了它的竞品daprodustat，两者作用机制和获批适应症完全相同，daprodustat由GSK开发，PMDA批准该产品是基于三项在日本开展的临床研究结果。试验一（NCT02791763）是一项非劣性试验，299名接受保守治疗的CKD患者分别接受daprodustat和聚乙二醇β依泊汀治疗，40-52周的治疗结果显示，daprodustat治疗组平均血红蛋白浓度为11.97g/dL，其中使用ESA的患者为12.00g/dL，而未使用ESA患者为11.90 g/dL，而β依泊汀治疗组为11.86 g/dL，其中使用ESA的患者为12.01g/dL，而未使用ESA患者为11.66g/dL，统计结果达非劣性[xvii]。另外56名腹透患者（其中3名未使用ESA）使用本品治疗，40-52周的治疗结果显示，平均血红蛋白为12.09g/dL，所有患者的血红蛋白浓度均达到预期范围（11-13 g/dL）。试验二（NCT02969655）是一项针对使用ESA的血透患者设计的临床试验，试验设计与试验一类似，40-52周的治疗结果显示，daprodustat治疗组平均血红蛋白浓度为10.89g/dL（n=133），而α达依泊汀治疗组为10.83g/ dL（n=134），统计结果达到非劣性标准[xviii]。试验三（NCT02829320）是一项针对不使用ESA的血透患者开展的临床试验，28名入组患者平均血红蛋白浓度为9.10g/dL，经过24周治疗后，平均血红蛋白浓度上升至11.12g/dL，所有患者的血红蛋白浓度均达到预期范围（10-12 g/dL）[xix]。由于大规模临床试验数据显示，vadadustat的心脏安全性不及α达依泊汀，这对GSK而言，少了一个主要竞争对手，EVP预测daprodustat在2026年的销售额可达8.9亿美元。9月25日，PMDA批准了日本烟草公司的enarodustat，这是第四个获批用于CKD贫血治疗的HIF-PH抑制剂。Enarodustat的获批是基于6项临床实验的结果，试验一是一项针对保守治疗的CKD患者开展的临床试验，216名患者分别接受enarodustat或α达依泊汀治疗，治疗后20-24周的结果显示，enarodustat组平均血红浓度为10.96g/dL（n=96），而α达依泊汀治疗组为10.87g/dL（n=96），统计结果达到非劣性。试验二也是一项针对保守治疗的CKD患者开展的临床试验，132名患者接受本品治疗52周后，平均血红浓度为10.56g/dL，治疗结束时，血红蛋白浓度维持在目标范围内（10-12 g/dL）。试验三是一项针对腹透患者开展的临床试验，42名患者接受本品治疗52周后，平均血红浓度为10.78g/dL，治疗结束时，血红蛋白浓度也维持在目标范围内（10-12 g/dL）。试验四为一项针对正在试验ESA的血透患者开展的临床试验，173名患者分别接受本品或α达依泊汀治疗，治疗后20-24周的结果显示，enarodustat组平均血红浓度为10.73g/dL（n=78），而α达依泊汀治疗组为10.85g/dL（n=80），统计结果达到非劣性。试验五是一项开放标签的临床试验，34名未使用ESA的血透患者，使用本品治疗后血红蛋白浓度上升速度为每周0.302g/dL，在治疗第8周时，血红蛋白浓度达到预定的范围（10-12 g/dL）。试验六是一项开放标签的临床试验，探索了使用ESA的血透患者的长期用药安全性。136名患者使用本品治疗52周，基线时血红蛋白浓度为10.61 g/dL，而治疗结束时为10.72g/dL，并维持在预期范围（10-12 g/dL）内，不良反应发生率为8.8%，主要不良反应为高血压和皮疹[xx]。HIF-PH抑制剂研发赛道较为拥挤，而且本品的国际开发进度明显落后于罗沙司他等其它上市产品，而且相比molidustat和desidustat，并无领先优势，因此该产品的年销售额预期很难超过5亿美元。
Ecclock（sofpironium bromide）
9月25日，PMDA批准了科研制药的sofpironium bromide凝胶，用于原发性腋窝多汗症治疗。Sofpironium bromide是一种胆碱受体阻断剂，PMDA批准该产品上市是基于两项临床试验的结果，其中试验一是一项安慰剂对照的双盲试验，而试验二是一项开放标签的试验。在试验一中，281名多汗症疾病严重程度量表(HDSS)评分为3级以上、且每个腋窝出汗量不低于50mg的原发性腋窝多汗症患者，分别每日一次使用本品或安慰剂持续治疗6周，结果显示，本品治疗组有53.9%的患者达到治疗终点（HDSS评分为1级或2级、两腋窝的出汗量下降不低于50%），而安慰剂组仅为36.4%。试验二入组的患者在入组时，均已经完成对照性试验研究，入组后全部接受本品持续治疗52周，结果显示57.8%的患者达到治疗终点（与试验一相同），主要不良反应是用药部位发炎、瘙痒、潮红、皮疹、瞳孔扩大，视力模糊等，相比试验一，试验二表现出的不良反应更多，发生率更高[xxi]。多汗症是一种非常常见的疾病，流行病学数据显示，美国人多汗症患病率为4.8%[xxii]，其中一半为腋窝多汗症，德国患病率更是高达16.3%，其中6.1%的患者为频繁持续出汗[xxiii]，治疗需求巨大。礼来年报数据显示，该公司在2018年获批上市的Qbrexza（格隆溴铵），2019年的销售额就达2100万美元，如果本品能够在全球范围内上市，也极有可能成为一款年销售额超过1亿美元的产品。
Akalux（cetuximab sarotalocan）
同在9月25日，PMDA还加速批准了Rakuten Medical的ADC药物，用于不可切除的局部晚期或局部复发性头颈癌治疗。PMDA批准该产品是基于一项1期临床试验和一项1/2期临床试验的结果。在试验一中，3名无法手术切除的颈部鳞状上皮细胞癌患者，在接受640 mg/m2剂量的Akalux输注后的20-28小时，再次接受690nm的激光束照射治疗，结果显示，2名患者出现部分缓解。试验二与试验一的设计类似，30名患者接受治疗后，观察到的总缓解率为43.3%，其中4名患者完全缓解，13名患者部分缓解。整个试验中，25名患者出现了不良反应，主要不良反应为面部水肿，疲劳，红斑、吞咽障碍、舌头浮肿和咽喉肿痛。Cetuximab是一种EGFR单抗，而sarotalocan是一种五毒的亲水性的硅-酞菁衍生物IRDye700DX，Akalux的获批之所以引人关注，是因为它是首个获批上市的光免疫疗法。Akalux的作用机理与传统的光动力疗法所不同，其光敏剂在收到近红外光照射时，会失去亲水基团而导致溶解性改变，从而导致偶联物的聚集，这种聚集又可诱导细胞膜内压力改变而导致跨膜水流量增加，最终导致癌细胞破裂死亡。Akalux诱导的免疫原性细胞死亡过程中，死亡细胞附近的未成熟树突状细胞也会被诱导成熟，从而引发宿主抗癌免疫反应。这种疗法，不但可以增加药物对癌细胞的杀灭能力，还可以降低对正常细胞的影响，在实体瘤治疗方面，具有非常巨大的发展前景[xxiv][xxv][xxvi]。7月31日，EMA批准了MYR GmbH的新型多肽药物 bulevirtide，用于血浆/血清丁肝病毒（HDV）RNA呈阳性的慢性丁肝病毒感染所致的代偿性肝炎治疗。Bulevirtide是由德国海德堡大学开发的一种钠离子-胆汁酸协同转运抑制剂，也叫做NTCP(sodium taurocholate co-transporter polypeptide)，可阻止病毒进入肝细胞。bulevirtide是一种脂肪酸酰化的人化学合成多肽，含有47个氨基酸，每日给药一次，注射剂量为2mg。在一项代号为MYR-202的临床研究中，118名慢性丁肝患者在替诺福韦酯治疗的基础上，添加不同剂量的bulevirtide或安慰剂，持续治疗24周，结果显示本品2mg治疗组有53.6%的患者，体内无法检测到HDV 病毒的RNA或RNA水平下降2个log10值以上，5mg组为50.0%，10mg组为76.7%，而安慰剂组仅为3.6%。除此以外，另一项代号为MYR-203的临床试验初步证明了产品长期用药的安全有效性，15名患者使用本品2mg治疗48周，疗效和安全性情况相比24周无显著性差异[xxvii]。丁型病毒性肝炎是由丁型肝炎病毒（HDV）与乙型肝炎病毒等嗜肝DNA病毒共同引起的传染病，因此丁肝仅出现于HDV/HBV共感染者，相比单纯的HBV感染者，HDV/HBV共感染者更容易转变为肝硬化或肝癌[xxviii]，因此丁肝患者非常罕见，即便是在拥有14亿人口的中国，年发病人数也仅有300-400人[xxix]，因此丁肝很难撑起1亿美元以上的市场，为了扩大用药人群，bulevirtide还在开展乙肝方面的研究，临床试验结果也暗示着巨大的发展潜力。7月31日，EMA批准了吉里德的filgotinib，作为一种单一疗法或与甲氨蝶呤联用，用于一种或多种疾病缓解性抗风湿药（DMARD）响应不足或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎（RA）患者治疗。Filgotinib是一种选择性JAK1抑制剂，相比之前获批上市的非选择性JAK抑制剂，本品在理论上安全性会更好[xxx]，EMA批准本品上市，主要是基于三项3期临床试验（FINCH 1、2和3）的结果。在FINCH 1中，1755名甲氨蝶呤响应不足的RA患者，在甲氨蝶呤背景治疗的基础上分别给予本品200mg、本品100mg、阿达木单抗或安慰剂治疗，结果显示，四个治疗组在第12周的ACR20（主要终点）达标率分别为77%、70%、71%和50%，达统计学显著性差异。FINCH 2（NCT02873936）是针对DMARD响应不足的RA患者设计的临床试验，448名患者在DMARD背景治疗的基础上分别添加本品200mg、本品100mg或安慰剂治疗，结果显示，三个治疗组在第12周的ACR20（主要终点）达标率分别为66%、58%和31%，也达统计学显著性差异[xxxi]。FINCH 3是针对甲氨蝶呤初治患者设计的临床试验，1249名患者分别本品200mg+甲氨蝶呤、本品100mg+甲氨蝶呤、本品200mg或甲氨蝶呤单药治疗，四个治疗组在第24周的ACR20（主要终点）达标率分别为81%、80%、78%和71%，除本品200mg单药剂量组外，其余两组均与甲氨蝶呤单药组存在显著性差异。临床试验中发现的不良反应主要是恶心、上呼吸道感染、尿路感染和头晕。RA是一种非常常见的疾病，在全球范围内的患病率是0.5%-1%，治疗需求巨大，除了RA，本品还在开发溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎等多种免疫性疾病，EVP预测该产品在2026年的销售额可达14.04亿美元[xxxii]。8月25日，EMA有条件批准了Hansa Biopharma的imlifidase，用于与已故捐赠者交叉匹配显阳性、高敏成人肾移植患者的脱敏治疗。对于供者特异性抗体（DSA）较高的患者，极易发生抗体介导的排斥反应（AMR），因此需要干预治疗。而脱敏就是为了安全地进行移植而去除DSA的过程，对于有活体供体，有明确的移植日期的情况下，可以预先通过血浆置换或注射免疫球蛋白来解决，但对于在没有活体供体的情况下，脱敏显得非常困难。Imlifidase是一种源自化脓性链球菌的内肽酶，对人IgG（免疫球蛋白）具有特异性，注射后可迅速清除IgG，提高移植的成功率[xxxiii]。EMA批准imlifidase是基于4项临床试验结果，其中试验一是一项开放标签的临床试验，46名肾移植患者（41名为高敏）参与了临床试验，所有交叉匹配阳性的患者在移植开始前24小时内输注imlifidase，药动-药效学模型模拟显示，imlifidase输注后6个小时，99.5%的匹配测试转化为阴性。46名接受肾移植的患者，在移植后6个月全部存活，90%患者的肾功能恢复到正常水平。试验三与试验一的设计类似，10名肾移植患者（6名为交叉匹配阳性），在接受imlifidase治疗后，10患者全部移植成功，其中8名患者在移植后第六个月的肾功能恢复到正常水平。试验四评估了imlifidase在HLA-高敏患者中的安全有效性，17名患者（14名为交叉匹配阳性）接受imlifidase治疗后，17名患者中的16名在移植后第六个月的肾功能恢复到正常水平，虽然有两名患者出现了AMR，但并未导致移植失败。试验六与的设计与前几项试验类似，18名患者接受imlifidase治疗后，全部移植成功，其中16名患者肾功能恢复到正常水平[xxxiv]。Imlifidase的获批是肾移植领域的一大重要进展，除了肾移植，该产品开发的适应症还包括抗肾小球基底膜病、Guillain-Barre综合征和血栓性血小板减少症等。
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药事纵横 
2020-11-23
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