随着药物研发全球化进程加速，新药临床研发模式也发生了改变，临床试验的主要范围从原来的美国、欧洲，扩展到同时在美洲、欧洲、亚洲、拉丁美洲等多个国家和地区开展，而国际多中心临床试验(multi-regional clinical trial，MRCT)也在需求下应运而生。

经过ICH E17 专家工作组（experts work group，EWG）多次的讨论、全面征求意见，2017年《多区域临床试验规划和设计的一般原则》最终定稿并获得ICH大会通过。2019年国家药监局正式发布公告正式实施，同时将指导原则英文版转化为中文版，供国内研究者和研发机构使用。从国际多中心临床试验到ICH E17的发展过程经历了哪些演变？指导原则是如何实施的？在实施过程中可能遇到哪些挑战？在2021 DIA年会上国家药监局药品审评中心化药临床一部审评员王朝云对这些问题进行了解答。

“2007年《药品注册管理办法》（即，旧法规）第三章第四十四条明确提出了‘国际多中心临床试验’的说法，也对国际多中心临床试验的在中国的申请提出了相关要求。从2012年开始，每年的药品审评报告都会对国际多中心临床试验的申报情况进行总结。2015年发布的《国际多中心药物临床试验指南》为这一时期的国际多中心临床试验提供了可供参考的技术标准。2017年之后年度药品审评报告不再强调国际多中心临床试验的申报情况，因为我们逐渐将国际多中心临床试验纳入到常规的临床试验范围，不再将它特殊化。”王朝云为大家讲述了国际多中心临床试验在我国的发展过程。ICH E17指导原则正式定稿后，国内工作组对指导原则进行翻译，并先后通过定向和全面公开征求意见，对其进行转化。2019年国家药监局发布了公告，包括E17在内的多项ICH指导原则在我国开始实施，可以说是我们的国际多中心临床试验正式与国际接轨。“从以前对国际多中心临床试验申请的明确要求是需要已经注册或进入II/III期临床试验，到政策规定允许境外未上市新药经批准后在境内同步开展临床试验，到E17落地之后接受全球多区域临床试验。国内有很多企业在E17指导原则的框架下，成功在全球进行新药申报。”王朝云强调了“E17指导原则的应用范围是用于提交药物批准或满足上市后要求的MRCT研究，可能更多的适用于新药在全球研发，在设计环节中主要以确证性临床试验为目标，其他阶段如早期研发或后期研究的MRCT可参考E17”。此外，王朝云还分别从整体策略、研究设计和执行过程三个环节阐述了E17在中国实施的考虑。首先，对比E17的整体策略与E5的桥接策略，“既往跨国企业主要使用桥接策略来实施新药在中国的注册，国内企业更多是基于本土研发支持上市。E17更强调的是全球，需要设计者在分析各区域差异之后，把全球患者作为一个整体去考虑。虽然E17演变自E5，但它和E5确实是不同的两种研究策略。在审评过程当中，我们也看到了目前很多企业已经开始以全球视角进行药物的开发，全球临床试验计划从早期阶段就希望中国加入，这方面我们积极鼓励，未来也将有相关指导原则的制定”。其次，从临床和统计两个方面对临床试验设计具体要素阐述了需要预先考虑的方向和建议，“一般情况下我们希望全球设计同一方案，不希望看到明显差异，在指导原则2.2.1章节为研究者识别区域差异及其对有效性和安全性的潜在影响提供了可参考的经验，希望在临床试验设计过程中研究者及研发机构可以预先考虑，进行相应的准备，并对研究结果的影响有一个预判的过程。如遗传、疾病标准、治疗阶段、非药物干预等因素在人群中的差异，标准治疗、可用药物及其用法用量等医疗实践方面的差异，还有不同区域饮食、文化等方面的差异在设计中也需要考虑，建议咨询各区域的专家来判断临床实验的设计是否有可行性及是否符合当地的实践”。关于样本量的要求和分配方式，王朝云指出“有些企业会错误理解我们对样本量的要求是固定的，但实际上并非如此。基于E17指导原则提出的五种样本量分配方法，推荐在方法一和方法二样本之间进行评估，通常会从患者人群跟国外人群是否有差异及差异大小，结合中国患者整体数量来评估样本量要求。有些企业觉得要求的样本量很多，可能是因为加入的阶段偏晚，入组的时间有限，但另一方面我们患者人群更大，入组速度较快，所以样本量要求也并不是完全不可达到，所以希望企业在新药研发策略上尽早考虑中国，尽早跟监管机构沟通，为通过合并人群、合并区域来支持样本量的分配提供一个好的前提条件。与其他临床试验相同，MRCT总体样本量是基于研究设计进行估算，而在分配方面我们会按层次考虑亚洲和非亚洲的比例，亚洲人群是否具有相似的特征可以合并，中国发病率和全球有没有明显差异，再结合临床需求等提出样本量的相应要求。企业可以详细阐述样本量分配的依据，再与监管机构沟通”。最后，E17在实施过程当中和E系列指导原则有非常密切的关系，除了对区域差异的预先考虑之外，其他方面都应该遵循相应的指导原则。在2020年关于ICH E17的问卷调查中，大家反馈的意见是希望审批能更快一些，“在全球范围内，各区域临床试验管理模式不同，建议研发机构可以在更早期和研究者、监管机构进行沟通，这也是一种加快的方式”。

案例分析部分，王朝云向大家分享了不同类型药物既往临床试验和临床实践中已发现的区域间差异，并提示ICH E17指导原则2017年定稿后执行工作组（implementation work group，IWG）又为全球研发者撰写了培训材料，大家可以通过ICH网站下载，对于预先估计区域间的差异提供了糖尿病和非小细胞肺癌两个案例供大家参考。