最近几个行业组织共同制定了一项提案，用于管理对制药生产过程中使用的模型的监管监督，提出即使对于那些对药品生产有重大影响的模型也可以放松监管使用次要变更途径。

行业提案题为《药品和生物制品生产中使用的模型的监管申报和生命周期管理策略》（Industry Proposal: Regulatiory and Lifecycle Mangement Strategy of Models used in the Manufacture of Pharmaceutical and Biological Products）。这几个行业组织分别是：BioPhorum、国际药物开发创新和质量联盟（IQ联盟）以及制药过程分析圆桌会议（PPAR）。他们希望说服ICH将提案纳入正在制定的Q13连续制造指南和Q2(R2)/Q14分析方法开发和分析验证修订指南。

如果提案成功被ICH接纳的话，这些组织将在全球众多监管机构中建立一致的方法，允许尽可能的在企业内部管理对制造模型的变更，并适当地限制监管机构对其它变更的监督。

根据行业提案的定义，这里所说的“模型”是一种使用多个变量作为输入（例如，数据或光谱），通过数学变换来预测输出（例如，过程和产品属性）的方法。可以使用各种建模技术来开发模型，包括第一原理/机制、经验（例如，主成分分析（PAC）、偏最小二乘（PLS）、多元线性回归（MLR）、人工神经网络、人工智能、机器学习）、统计建模和半经验/混合建模。

减少监管复杂性

BioPhorum的Isabelle Lequeux表示，“制造模型是连续制造的关键推动力，也是进行分析检测的新方法的一部分。这些模型有很多好处，但同时也给我们的行业带来很多挑战。”她表示，围绕此类模型最初以及其整个生命周期的开发、实施、验证和确证的期望存在不确定性，“意味着不同监管机构之间以及取决于制药商与监管机构之间开展的讨论，都有很大的不同。”

该倡议始于几年前，当时PPAR的来自不同公司的过程分析技术专业人员每年召开一次会议，讨论共同感兴趣和互利的主题，探讨在PAT模型注册和生命周期管理中对共识方法的需求。AbbVie分析研发部门药品PAT的拥护者Gregory Doddridge在2021年IFPAC会议关于在大分子和小分子药物制造中使用的模型的申报和生命周期管理策略监管研讨会上介绍了这一倡议。PPAR小组的幻灯片最终在今年一月份出版成为BioPhorum的白皮书。

Doddridge解释指出，“我们正在寻找的是初始注册和生命周期管理的标准路径。因此从本质上讲，我们希望达到一种状态，可以向监管机构提供有关产品的质量、安全性和疗效的足够信息，而对这些细节的变更又不会有严格的变更报告负担”

这项工作是在小分子药物制造中模型使用的经验基础上开发出的一种解决方案，该解决方案也将适用于当前在大分子药物制造中越来越多使用的模型。目的是简化对申请中使用的模型（例如，过程分析技术和实时放行检测等）的批准和管理。

基于模型影响的方案

该提案基于ICH在2011年11月针对实施Q8药品开发、Q9质量风险管理和Q10药品质量系统指南的考量要点指南中的框架。该考量要点指南第5部分基于质量源于设计（QbD）中模型的作用对模型进行了分类：

低影响模型，用于支持产品和/或工艺开发（例如，配方优化）。

中等影响模型，用于确保产品质量，但不是唯一的产品质量指标（例如，大多数设计空间、许多中间过程控制）。

高影响模型，如果模型的预测是产品质量的重要指标（例如，用于产品分析的化学计量模型，用于溶出的替代模型），则该模型被认为是高影响模型。

考量要点指南还讨论了模型的开发、实现、验证和生命周期确证。

高影响模型的监管关注

行业建议进一步将高影响模型与低影响模型和中等影响模型区分开。在产品控制策略中，高影响模型被描述为关键质量属性、关键过程参数或实时放行检测的一部分。这些模型的开发、实施、验证和确证必须记录在监管档案中，可能作为ICH Q12中定义的“既定条件（EC）”。考虑到这些模型的重要性，监管机构可能会定期检查这些模型是否符合注册信息。

但是，根据行业建议，低影响和中等影响模型应记录在申办人的药品质量体系中，而不是监管文件中，模型信息可在检查现场获得。这些模型不构成ICH Q12的既定条件。这一建议也与前几日识林介绍的“统一的质量声音（1VQ）”组织提出的在药品质量体系中管理更多批准后变更的建议相一致。【全球批准后变更所面临的挑战和解决方案2021/05/24】

鉴于在提案方法下，所有低影响和中等影响模型都在企业的药品质量体系内管理，因此对这些模型的变更也将在企业内部管理。除非监管机构检查人员在现场检查中询问此类模型，否则有关此类模型的变更，企业不需要与监管机构有任何沟通。

行业组织继续提议，对高影响模型的某些变更也不需要被视为具有特别大的影响力。对高影响模型的某些变更不会产生影响（无影响变更）,另外一些只会产生很小的影响（低影响变更），而只有少数几种变更会产生很大影响，需要重新验证。根据提案,无需向监管机构报告对高影响模型的无影响变更，而对高影响模型的低影响变更只需通知监管机构。

尽对高影响模型产生重大影响的变更需要事先获得批准。即便如此,如果已在可比性协议或批准后变更管理计划中提交了此类变更，则对于此类变更也可以采用较低的报告类别。