全球癌症发病率逐年上涨，抗体药物需求大增

2021年7月16日，阿斯利康的PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合用药，一线治疗广泛期小细胞肺癌的适应症获批。至此现有PD-1类药物几乎实现全覆盖，研发赛道日益拥挤。

国内抗体药物起步较晚，但我国肿瘤的发病和死亡率在逐年上升，根据世界卫生组织癌症研究机构发布的《2020年世界癌症报告》，2020年全球新发癌症病例1929万例，死亡病例996万例，其中中国癌症新发病例456.9万例，死亡病例300.3万例，分别占全球新发与死亡病例的23.7%与30.2%，中国已成为全球癌症新发和死亡第一大国，因此国内对抗体药物的需求巨大。

2019年全球免疫肿瘤治疗市场达到291亿美元，其中美国免疫肿瘤治疗市场达到167亿美元，为世界上最大的免疫肿瘤治疗市场，中国免疫肿瘤治疗市场规模达到 11亿美元。

全球免疫肿瘤治疗市场规模(亿美元) (资料 来源：Frost & Sullivan，兴业证券经济与金融研究院整理)

广谱抗癌药PD-1产品销售持续增长

2019年，PD-1 和 PD-L1 抑制剂的总销售收入为 232 亿美元，2015 年至2019 年的复合年增长率为 96.3%。

未来，随着新癌症适应症的扩大和联合疗法的推出，市场销售收入将继续增长至678 亿美元，2030 年将达到614 亿美元。PD-1/PD-L1 作为广谱抗肿瘤产品，市场空间极具想象力，国内 PD-1/PD-L1 抗体药物研发十分火热。

全球 PD-1/L1 抑制剂市场规模 (资料来源：公司年报，兴业证券经济与金融研究院整理)

2018-2020年国产PD-1抗体具体销售额如下图所示：

(数据来源：药融云)

我国PD-1抗体“4+4”龙头格局基本形成

截至2021年一季度，全球共有154个在研的PD-1单抗，其中85个产品由中国企业研发或合作开发，占比高达55%。

从2018年12月第一款PD-1在国内获批到现在，国内这一赛道市场内“4+4”的龙头格局却已基本形成：老牌跨国药企默沙东和百时美施贵宝名列前茅，罗氏和阿斯利康紧随其后，四家国企恒瑞、君实、信达和百济也不甘落后。四款国产PD-1 基本情况及国际化进展如下表所示：

四款国产PD-1 基本情况及国际化进展

(资料来源：公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理)

研发速度决定市场优势

从 PD-1的研发速度来看，“早研发，快获批”的产品更容易得到国际合作者的关注和青睐，国内入组患者速度更快，患者基数更大，成本相比美国等发达国家更低，因此国内的临床试验在推进速度上具有一定的特性及优势，使得国产 PD-1 在全球研发进度上位于优势，也更能获得国际药企对其海外权益的青睐。PD-1 单抗的研发速度如下所示，竞争已进入白热化阶段：

(来源：公司官网，兴业证券经济与金融研究院整理)

在广度和深度上拓展适应症

近年来，我国企业对于PD-1的临床开发也在适应症的布局上呈现深度(治疗线数)、广度(疾病种类)双向延伸。

恒瑞医药布局了肺、肝、淋巴等8个部位的肿瘤;百济神州布局肺、肝、鼻咽等7个部位的肿瘤;信达生物布局了肺、肝、结直肠癌等8个部位的肿瘤;君实生物布局了肺、肝、肾等10个部位的肿瘤。

可以看出，它们均选择了“大小适应症同步开发”的策略。一方面，患者基数大的主要癌种是必争之地，如肺癌、胃癌、肝癌、食管癌四大高发癌种;另一方面，它们也在研发竞争对手尚少的小癌种方面，寻求差异化的竞争。

8大企业的适应症布局

(来源：医药魔方，时间截至2021.04，东吴证券研究所)

组合拳或可打出胜仗

基于PD1/PDL1的双抗或组合疗法，各方也在积极开拓。中国生物科技公司更为关注基于PD-1/L1双特异性抗体，康方生物-B和岸迈生物等中国本土企业也已打造双抗技术平台。在全球范围内，进入临床阶段的双特异性抗体项目已经超过100个。中国创新药企围绕着热门靶点积极参与双特异性抗体开发的全球竞争：

中国创新药企双特异性抗体资产示例

(数据来源：麦肯锡，东吴证券研究所)

吉满生物科技的PD1/PDL1相关研究管线

在PD-1市场规模和赛道创新性突破的需求下，对应抗体药物体外活性筛选的效率和精度迎来更大挑战。吉满生物H_PD-1/PDL1 NFAT Reporter Blockade Assay是一种生物相关的、以MOA (mechanism of action)为基础的检测方法，可用于测定阻断PD-1/PD-L1相互作用的抗体及其他生物制剂的效能和稳定性。

该筛选方法由两种基因工程细胞系：PD-1效应细胞(PD-1 Effector Cells)，即稳定表达人PD-1受体和NFAT诱导的荧光素酶报告基因的Jurkat T细胞;PD-L1 aAPC/CHO-K1细胞(aAPC PDL1 CHO Cell Line)，是一种稳定表达人PD-L1和一种以抗原非依赖方式激活同源TCR的细胞表面蛋白的CHO-K1细胞。

当两种细胞共培养时，PD-1/PD-L1之间的相互作用会抑制TCR信号通路的转导及NFAT介导的luciferase表达。加入阻断PD-1/PD-L1的抗体后，这种抑制会被解除，引起TCR信号通路的传导及NFAT介导的luciferase的表达。

H_PD-1/PDL1NFAT Reporter Blockade Assay原理示意图

下图展示该产品的实验验证结果：

H_PD-1/PDL1NFAT Reporter Blockade Assay验证结果

吉满生物科技有限公司同时构建有如下PD-1相关细胞系：

除PD-1外，吉满生物依靠多年的细胞株构建及方法开发经验，构建了CLDN18.2、免疫检查点、细胞因子、ADCCP等相关细胞株，可用于开发相关靶点的抗体药物，评价和筛选药物活性。

总结与展望

全球PD-1/PD-L1抗体药的研发扎堆现象日益。随着4款国产PD-1抗癌药进入了医保，目前国内国外的PD-1厂家也大幅降价，基本扼杀了正在进行PD-1或PD-L1单抗前期研发的创新型公司，对于后进入者的处境更加严峻。

目前很多公司力图寻求差异化研究，避免同质化竞争。首先是适应症的布局，尝试一个领先于别人且适当的适应症，这对于后进入者也是存在一定的希望;其次可以从联合用药的方式寻求差异化，针对一个适应症可以采用不同的联合用药方式;最后从双抗领域进行切入，针对同一适应症采用双靶点药物。