近年来CD47靶点在国内外竞争异常激烈，成为PD-1/L1后上升热度最快的免疫检查点，与PD-1/L1不同的是，CD47主要通过抑制巨噬细胞的吞噬作用来帮助肿瘤细胞逃逸。

目前针对CD47的在研产品大多是单抗、双抗和融合蛋白，在国内外开发最高阶段处于临床III期，分别有Forty Seven公司的magrolimab(Hu5F9-G4)、以及ALX oncology的ALX-148.虽然曾有几款药物因红细胞毒性终止了临床开发，但丝毫没有影响企业的研发热情。

CD47“别吃我”信号通路

CD47作为天然免疫重要的“免疫检查点”分子，在肿瘤细胞表面广泛高表达，如卵巢癌、胃癌和非小细胞肺癌，可与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α(SIRPα)结合并发出“别吃我”信号以逃避免疫监视。

多项临床前研究证实，阻断CD47-SIRPα相互作用能增强体外巨噬细胞吞噬肿瘤细胞能力和体内抗肿瘤免疫应答，是一种有效的抗肿瘤策略，CD47也成为了PD-1/L1之后热门的免疫检查点之一。

目前对于CD47-SIRPα通路的研究多集中在单抗、双抗和Fc融合蛋白，部分企业还开始探索抗体偶联药物。

国产：

根据研发客基于药融云数据的不完全统计，全球CD47-SIRPα通路开发的药物约有85种(包括临床前和药物发现阶段)，进入临床阶段的药物约有36个，由国内企业开发的超过50%，占据半壁江山。

在国内，在研产品大部分聚集在抗CD47单抗，有9款临床阶段药物，II期临床有三款产品，分别是信达生物的letaplimab(IBI-188)、中山康方的AK117.以及天境生物的lemzoparlimab(TJ-011133)。天境生物还在2020年9月与艾伯维就TJ011133达成了最高近30亿美元的合作，足见CD47通路的潜力。

双抗方面联合最多的靶点是PD-L1.国内已有6家产品布局PD-L1/CD47的双特异性抗体，进展最快的是宜明昂科的IMM-2505.此外，与CD47联合的靶点还有PD-1、HER2、CD19和CD20.

以产品数量统计，开发CD47-SIRPα通路产品最多的公司是宜明昂科，有4款产品进入临床，其中靶向CD47/HER2的双抗IMM2902于7月获得NMPA的临床试验许可，是全球首创。

其次是信达生物，有3款临床产品，其中近期刚申报临床的SIRPα抗体IBI397是国内同类产品首家。开发SIRPα抗体的还有科望医药，ES004已进入工艺开发及临床申报准备阶段。

融合蛋白方面，国内只有宜明昂科的IMM-01和尚健生物的SG-404.以及津曼特生物的CD20/CD47融合蛋白，都处在临床I期。

全球：CD47抗体、SIRPa融合蛋白步入临床III期

相比国内在抗CD47单抗扎堆的现象，国外产品分布比较均衡，SIRPα抗体、SIRPα融合蛋白都有企业较早布局。

Forty Seven是CD47抗体的早期入局者，magrolimab治疗骨髓增生异常综合症(MDS)和急性髓系白血病(AML)已进入临床III期。在2019年ASH年会中，magrolimab联合阿扎胞苷在治疗MDS和AML的Ib期临床研究中展现了良好的治疗效果，MDS患者亚组的客观缓解率(ORR)达到了92%，AML患者亚组的患者ORR达到64%。

Forty Seven在2020年3月以总价49亿美元被吉利德收购。如今magrolimab的临床研究开始逐步转向实体瘤，2021年启动了两项II期临床试验，分别治疗三阴性乳腺癌和头颈部鳞状细胞癌。

SIRPα融合蛋白是另一项CD47-SIRPα通路的研发热点。国外SIRPα融合蛋白的研发先驱主要是Trillium Therapeutics和ALX oncology。

Trillium的核心产品是TTI-621和TTI-622.两款产品的Fc区域不同，TTI-621为IgG1亚型、TTI-622为IgG4亚型，产品最大的优势在于高亲和力结合肿瘤细胞CD47.但与人红细胞不结合，提高了药物临床应用的安全性。Trillium在今年8月被辉瑞以22.6亿美元收购。

ALX oncology的ALX-148进程更快一些，已进入到了临床III期。与Trillium相比，ALX-148的优势在于已转向了实体瘤领域，并在胃癌、头颈癌已取得了早期临床数据。

抗体偶联药物(ADC)领域，目前只有Seagen开发的CD47抗体偶联药物SGN-CD47M进入临床阶段，正在开展治疗晚期实体瘤的I期临床。此外，Tallac的TAC-002是一款SIRPα抗体偶联TLR9激动剂，与ALX Oncology合作开发，还有Byondis开发的BYON4228.两款都处在临床前。

克服CD47血液毒性

虽然靶向CD47通路的开发前景广阔，但也面临着一些研究瓶颈亟待解决，主要问题在各种血液学不良反应。CD47不仅在肿瘤细胞表达，在大多数正常细胞也有表达，例如人体的红细胞、血小板。CD47靶向药物在杀伤肿瘤细胞时，可能会“误伤”红细胞和血小板，导致贫血发生。

例如Celgene公司的CC-90002和Surface Oncology的SFR231均由于血液不良反应无法解决提前终止并退出了临床试验。因此，众多公司在研发过程中均将安全性问题纳入到分子的设计当中，在尽可能降低毒性问题的同时提高疗效。

二代CD47抗体

Forty Seven开发的第二代抗CD47单抗Hu5F9-G4.采用人IgG4亚型，降低了对正常CD47表达细胞的毒性，在治疗实体瘤的I期临床试验中表现出不错的单药活性。IgG4亚型也是目前大多数CD47单抗的设计选择。

然而临床试验结果显示，Hu5F9-G4出现了可逆性的副作用，包括贫血、高胆红素血症、头痛、恶心和视网膜毒性等，因此限制了临床给药剂量和药效学的发挥。

因此，Hu5F9-G4在临床中改良了给药方案，采取阶梯性给药方式。在Hu5F9-G4联合利妥昔单抗治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的临床试验中，研究者首先采用低剂量(1 mg/kg)每周1次给药，目的是清除衰老红细胞并诱导红细胞再生，待机体代偿性地对低剂量药物耐受后，采用维持剂量(10～30mg/kg)每周1次给药来避免贫血等不良反应发生。

阶梯性给药方式不能从根本解决细胞毒性的问题，于是有企业开始筛选并开发无红细胞毒性的CD47抗体。例如天境生物的抗CD47单抗lemzoparlimab、TG Therapeutics的CD47/CD19双特异性抗体TG-1801.

天境生物的臧敬五博士在接受研发客的采访曾表示，有别于通过改良给药方案来减少血液系统副作用的方式，天境生物在早期抗体筛选过程中就有针对性地筛选出与正常红细胞结合力弱的抗体。因此lemzoparlimab与其他在研CD47抗体不同，其与红细胞的结合力比较微弱，能最大限度地降低贫血等血液学副作用的发生，有潜力成为同类最优(best-in-class)的产品。

Trillium也采用了同样的开发策略，两款SIRPα融合蛋白TTI-621和TTI-622会増强皮肤T细胞淋巴瘤患者体内巨噬细胞对肿瘤的吞噬作用，同时不与红细胞CD47结合。

联合用药

联合用药是第二种策略。7月ALX Oncology公布了ALX-148与HER2抗体曲妥珠单抗和化疗联用的Ib期临床数据，在接受过两种以上前期治疗的HER2阳性胃癌患者中，采用此联合疗法，患者的客观缓解率(ORR)达到72%，估计12个月的总生存率为76%。

盘点近年来CD47药物的部分联合用药临床试验，多家公司在后期临床阶段都加入了单抗或化疗药物进行联合治疗。

吉利德近期启动了magrolimab联合化疗治疗三阴乳腺癌的II期临床;ALX Oncology于8月也在Clinicaltrials.gov网站登记了ALX-148联合曲妥珠单抗、雷莫芦单抗和紫杉醇治疗晚期HER2+胃癌的II/III期临床试验(NCT05002127)。

联合治疗将成为CD47将来的发展重点方向，并且适应症也从早期的血液肿瘤转向了实体瘤，CD47的临床价值仍待进一步深入挖掘。

国内企业中，信达生物是较早开展CD47抗体的联合用药研究的企业，并在今年7月促成了一项联合用药交易。信达生物与亚盛医药达成2.45亿美元战略合作，将亚盛医药的Bcl-2抑制剂lisaftoclax(APG-2575)，与信达生物的抗CD47单抗letaplimab(IBI188)、利妥昔单抗开展临床研究。

参考资料

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