此前研发四连败的默克M7824再遇阻。

曾一度被誉为“二代PD-1”的PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白bintrafusp alfa(M7824)在经历了2021年的研发四连败后，日前默克与GSK共同宣布终止关于M7824的合作协议。

早在2019年2月，双方曾达成关于M7824在难治性癌症研发的合作，并签订了总额高达42亿美元的全球合作开发协议。根据协议，默克与GSK将共同负责M7824未来在全球范围内的临床开发及商业推广，由此产生的成本和利润也由双方平等分担。

如今默克表示，与GSK停止合作主要是基于III期临床INTR@PIDLung037研究未能复制早期研究中观察到的令人鼓舞的数据。根据协议期间的数据，GSK没有支付里程碑付款，也没有剩余的未来里程碑义务。

虽然当前全球范围内尚未有TGF-β靶点相关药物成功上市，但毫无疑问PD-L1/TGF-β已经是国内布局最火热的靶点之一，包括恒瑞、普米斯生物、开拓药业、正大天晴、齐鲁、创胜集团、博锐生物、博际生物、泽璟制药等一众药企有所布局。国内已有10款PD-L1/TGF-β双抗或双融合蛋白、2款PD-1/TGF-β双抗、3款包含PD-L1/TGF-β的三抗在研。

全球首个PD-LI/TGF-β双功能融合蛋白M7824研发接连折戟，让这一疗法的疗效持续受到质疑。同时，也给这一疗法的Fast-follow药企研发带来更多不确定因素。

01 “水逆”的2021

今年以前，M7824被视为肿瘤免疫领域的明日之星，而2021年似乎成了M7824的水逆之年，研发遭遇四连败。

这种首创的双功能免疫疗法，能够同时阻断肿瘤微环境中TGF-β和PD-L1两条免疫抑制通路，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用，通过潜在地恢复和增强抗肿瘤反应来控制肿瘤生长。

M7824曾经风光无限。

2018年ASCO上，默克公布了其在研新药M7824的临床研究数据。在非小细胞肺癌患者群体中，M7824取得了良好的治疗效果：给药剂量为500mg，PD-L1+总体缓解率(ORR)为22.6%，PD-L1高表达患者ORR为33.3%。给药剂量为1200mg时，PD-L1+总体缓解率达到了40.7%，而在PD-L1高表达患者中，总体缓解率(ORR)则高达71.4%!

在动物实验中，M7824的有效率更是达到了惊人的100%。在乳腺癌小鼠模型中长达218天的治疗期，M7824治疗组的小鼠无一死亡，相比较对照组21天的生存中位数，M7824生存曲线数据很好，并且在治疗期间成功的控制住了肿瘤的体积。

优异的试验数据让M7824备受瞩目，一度被誉为二代PD-1.然而，被寄予厚望的M7824如今的发展却不如预期。

今年1月，M7824研发连续受挫。

先是M7824用于治疗接受过免疫检查点抑制剂(ICB)后疾病进展微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)实体瘤患者的II期(NCT03436563)研究，因未显示出抗肿瘤活性，最终试验以失败告终。

紧接着，独立数据监测委员会(IDMC)还建议停止该疗法在非小细胞肺癌中的INTR @PID Lung 037临床试验，原因是该研究不太可能达到无进展生存期(PFS)共同主要终点。该试验失败似乎已经也结束了bintrafusp alfa与Keytruda 展开竞争的机会。

到了今年3月，M7824单独用药用于二线治疗局部晚期或转移性胆道癌(BTC)的II期INTR@PID BTC 047再次没有达到主要终点，临床试验再次被终止。

然而M7824的“颓势”还没过去。

今年8月，独立的数据监测委员会认为，M7824联合gemcitabine和顺铂，用于一线治疗局部晚期或转移性胆道癌(BTC)患者，不太可能达到总体生存期(OS)的主要终点后，默克表示将停止该疗法的2期INTR@PID BTC 055试验。这是M7824在胆道癌适应症中的第二项失败，同时也宣告M7824在胆道癌中的探索全部以失败告终。

在默克此前围绕M7824公布的临床计划来看，临床试验将包括针对乳腺癌、尿路上皮癌和宫颈癌的试验，包括M7824联合化疗，用于二线治疗宫颈癌和HMGA2阳性三阴性乳腺癌(TNBC)，以及一线治疗非小细胞肺癌的II期试验，但随着这一疗法的临床试验屡次遭遇失败，PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白疗法的疗效也受到更多的质疑。

研发遭遇四连败，PD-LI/TGF-β的未来布满阴霾。

02 跟随者恒瑞最快，谁会成为领跑者？

M7824接连折戟后，一众跟随者中谁会脱颖而出甚至成为这一领域的下一领跑者?

恒瑞医药、普米斯生物、创胜集团、开拓药业等十余家药企都在这一领域有所布局，从进展来看，恒瑞的SHR-1701进展最快，已到III期临床阶段，其他企业的同类产品也在国内或全球处于不同临床试验阶段。

恒瑞的SHR-1701是国内最早申报临床的产品，同时也是当前进展最快的。2018年2月，SHR-1701 首次申报临床，甚至早于默克的M7824在国内的首次申报时间。目前，SHR-1701已启动13项相关临床研究。今年9月6日，SHR-1701又有两项适应症获批临床III期。

SHR-1701是一种抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白，可以促进效应性T细胞的活化，同时还可有效改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，最终有效促进免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。据恒瑞披露，SHR-1701注射液已在中国开展多项实体瘤临床试验，并在澳洲开展I期临床试验。在2021年ASCO年会中，恒瑞公布了SHR-1701用于实体瘤和EGFR突变NSCLCⅠ期临床数据，其中，SHR-1701用于实体瘤ORR达17.8%，DCR为40%;SHR-1701二线治疗EGFR突变NSCLC(EGFRTKI耐药)的ORR达16.7%，DCR为50%，三级以上的TRAE率为7.4%，包括贫血、低血钾症等，没有4-5级TRAE。

截至今年9月，SHR-1701相关项目累计已投入研发费用约为2.22亿元。

普米斯生物的PM8001也处于相对领先的位置。从结构上看，PM8001结构与M7824类似，N端可识别结合PD-L1的抗体结构，C端可结合TGF-β的TGF-β受体Ⅱ型融合蛋白;不含轻链结构，不存在轻重链错配问题;且分子量较小，对实体瘤穿透能力较强。

2020年8月14日，PM8001登记I/IIa期临床试验，该试验为单臂研究，I期部分计划入组37例晚期实体瘤患者，IIa期计划入组210例晚期实体瘤患者。I期部分研究耐受性、安全性、药代动力学特征，IIa期探索PM8001的初步实体瘤疗效。

截至今年9月，全球 11 个已经进入临床阶段的 PD-(L)1/TGFβ双抗或双功能融合蛋白中，除M7824外，其余10个产品都来自于中国。

与其他企业扎堆在PD-L1/TGF-β研发不同，君实生物选择了PD-1/TGF-β双靶点开发JS201.这也是全球首个PD-1/TGF-β双抗。

就在近日，又有企业进入这一赛道。

10月9日，迈博斯生物的TST005注射液临床试验申请获得国家药监局受理。据了解，创胜集团在今年4月21日宣布TST005临床试验申请获得FDA批准，7月15日宣布TST005全球I期临床研究完成首例患者给药。国内临床获受理后，TST005成为第二个启动全球临床研究的双功能抗PD-L1和TGF-β trap融合蛋白，同时靶向两个通常被癌细胞用于逃逸免疫抑制的通路，即转化生长因子-β(TGF-β)及程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)。

显然，M7824曾经惊艳的数据不仅“俘获”了GSK，也让国内药企选择跟进PD-L1/TGF-β双抗的研究。而如今M7824频频折戟，合作伙伴终止全球合作，让这一靶点的研发风险增加。对于已有布局的国内药企来说，若M7824最终失败，将给跟随研发的产品前途蒙上一层阴影。