2021年12月22日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，蓝鸟生物公司（Bluebird bio）宣布，美国FDA已授予基因疗法Elivaldogene autotemcel（eli-cel，Lenti-D®）的生物制品许可申请（BLA）优先审评资格，用于治疗18岁以下的脑型肾上腺脑白质营养不良（CALD）患者。Eli-cel是一种研究性的一次性基因疗法，旨在治疗这种不可逆的神经退行性疾病的潜在病因，并稳定神经功能。

蓝鸟的首席执行官Andrew Obenshain表示：“Eli-cel是CALD患者的一种重要的潜在治疗选择。鉴于这些儿童及其家人的紧迫需求尚未得到满足，我们被鼓励向前推进。作为蓝鸟今年第二次被接受的BLA，这是我们为严重遗传疾病提供一次性治疗的工作中的一个有意义的里程碑。”

eli-cel治疗CALD结果积极

肾上腺脑白质营养不良（ALD）是一种罕见的X连锁代谢紊乱遗传病，主要影响男性。在世界范围内，大约每21000名男性新生儿中就有一名被诊断为ALD。该疾病是由ABCD1基因突变引起的，该突变影响肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP）产生的基因，随后导致毒性的超长链脂肪酸（VLCFAs）积累，主要发生在肾上腺、脑白质和脊髓中。

大约40%的ALD会发展为CALD，这是ALD最严重的一种形式。CALD是一种进行性和不可逆的神经退行性疾病，涉及髓鞘的破坏，髓鞘是神经细胞有效运作所需的保护鞘，特别是对于思维和肌肉控制。CALD症状的发作通常发生在儿童期（中位年龄7岁）。CALD的早期诊断和治疗至关重要，因为近半数未接受治疗的患者在症状发作后5年内死亡。

Eli-cel使用慢病毒载体（LVV）的体外转导，将ABCD1基因的功能拷贝添加到患者自己的造血干细胞（HSCs）中。功能性ABCD1基因的添加使患者能够产生ALDP，从而促进VLCFAs的分解。Eli-cel治疗的目标是阻止CALD的进展，从而尽可能多地保留神经功能，包括运动功能和沟通能力。重要的是，有了eli-cel，就不需要来自他人的供体HSCs。

▲ Lenti-D基因治疗（图片来源：bluebird bio官网）

蓝鸟针对eli-cel的临床开发计划包括已完成的关键2/3期Starbeam研究（ALD-102）和正在进行的3期ALD-104研究，该研究已完成招募。此外，蓝鸟正在进行一项长期安全性和有效性的随访研究（LTF-304），研究对象是接受了eli-cel治疗并在ALD-102或ALD-104中完成了两年随访的患者。

Eli-cel的BLA得到了已完成的2/3期Starbeam研究（ALD-102）（N = 32）的有效性和安全性数据的支持。此外，BLA还包含了3期ALD-104研究中23名受试者的数据。所有完成ALD-102以及即将完成ALD-104的患者都被邀请参加长期随访研究（LTF-304）。

在ALD-102中，90.6%（29/32）的患者在24个月时达到了无主要功能障碍（MFD）生存期的主要终点。两名患者在研究者的酌情决定下退出了ALD-102研究，另有一名受试者在研究早期经历了快速的疾病进展，导致MFDs和随后的死亡。ALD-102患者的中位随访时间为3.5年。

临床试验中观察到的与eli-cel相关的不良反应包括骨髓增生异常综合征、病毒性膀胱炎、全血细胞减少症和呕吐。在临床研究（ALD-102/LTF-304和ALD-104）中接受eli-cel治疗的55名患者中，没有关于移植物抗宿主病、移植失败或排斥、移植相关死亡或复制活性慢病毒的报告。

eli-cel此前曾获FDA授予孤儿药称号（ODD）、罕见儿科疾病称号（RPDD）和突破性疗法称号（BTD），并已获得欧盟批准，商品名为SKYSONA。

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蓝鸟几经波折的基因治疗之路

2021年8月9日，蓝鸟宣布，由于骨髓增生异常综合征（MDS）的疑似意外严重不良反应（SUSAR），eli-cel的临床项目被暂停。现有证据表明，该事件可能是由Lenti-D慢病毒载体（LVV）插入介导的。与这一已知风险相一致的是，随后又报告了两例MDS病例，详细情况已与FDA和调查人员共享。eli-cel的临床试验仍在暂停状态，根据研究方案，所有在临床项目中接受eli-cel的患者将继续受到密切监测。

考虑到CALD的破坏性和致命性，以及没有匹配同胞供体的患者缺乏其他治疗选择，蓝鸟继续评估了该产品的整体效益/风险状况，认为对没有匹配同胞供体的CALD患者有利。

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如果获得批准，eli-cel将成为美国第一个获批的针对CALD患者潜在遗传病因的治疗方法，为合适的患者提供异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的替代方案。allo-HSCT与严重的潜在并发症和死亡率有关，如果没有匹配的同胞供体，患者的并发症和死亡率会增加。据估计，超过70%的被诊断患有CALD的患者没有匹配的同胞供体。

Eli-cel并非蓝鸟第一个被暂停的临床项目，今年2月，蓝鸟宣布暂停其治疗镰状细胞病的临床试验，原因是一名5年前接受LentiGlobin慢病毒基因治疗的患者被诊断患上急性髓细胞白血病（AML），此外，临床试验中还有一位接受该疗法的患者出现了MDS。

由于蓝鸟生物研发的慢病毒基因疗法Zynteglo与上述临床试验使用的同种慢病毒载体，因此，这款售价高达177万美元的疗法也被暂停销售。

好在一个月后的调查结果显示，基因疗法中使用的慢病毒载体BB305导致患者得上AML的可能性很低。所以6月时，蓝鸟解除了Zynteglo的销售暂停，并宣布FDA已解除其镰状细胞病和β-地中海贫血基因疗法的临床试验控制。

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不幸的是，时隔6个月后，蓝鸟再一次遇到安全性危机。12月20日，蓝鸟宣布在治疗镰状细胞病的临床项目中，暂停了18岁以下患者的临床试验，原因是一名青少年患者在接受治疗后出现了持续性、非输血依懒性贫血。

病毒载体的安全性问题

基因治疗是指将正常基因或者有治疗作用的外源基因插入到靶细胞中，以纠正基因缺陷或发挥治疗作用，从而达到治疗疾病的目的。把外源基因插入到靶细胞中需要一个非常重要的基因传递工具——病毒载体。

目前，已有多种病毒类型被研究用作基因治疗中的病毒载体，包括慢病毒（LV）、腺病毒（AV）以及腺相关病毒（AAV）。

LV是一种逆转录病毒，LV的RNA基因组在细胞质中可以通过逆转录生成双链DNA，双链DNA能够进入细胞核中并且整合到细胞的基因组中。然而，由于整合的位点不能完全得到控制，因此一直以来对它的担心是转基因整合到基因组的某些位点上可能导致癌症的发生。

过往采用AV造成了很严重的安全性问题，后来改良成的AAV病毒，相比AV来说，AAV解决了AV最大的问题——免疫原性。然而AAV载体也有载体容量较小、稳定性差、肝毒性、包装上限等局限。

在未来很长一段时间内，病毒载体仍将是主流的基因递送工具，面对不断浮出水面的安全性隐患，针对病毒载体的改良和优化将是研究者们工作的重中之重。

原文链接：https://www.biospace.com/article/releases/bluebird-bio-announces-fda-priority-review-of-biologics-license-application-for-eli-cel-gene-therapy-for-cerebral-adrenoleukodystrophy-cald-in-patients-without-a-matched-sibling-donor/