7月9日，Rhythm Pharmaceuticals公布了其在研口服黑皮质素4受体(MC4R)激动剂bivamelagon(LB54640)用于治疗获得性下丘脑性肥胖的II期试验积极顶线结果。

结果显示，bivamelagon在治疗14周后实现了统计学显著且具有临床意义的体重指数(BMI)降低，其降幅与Rhythm已上市MC4R激动剂setmelanotide在类似患者群体既往试验中观察到的效果相当。

受此消息影响，Rhythm股价大涨37%。

来源：雪球

获得性下丘脑性肥胖是一种罕见疾病，源于大脑下丘脑区域受损。该区域是调控饥饿感和体重的关键中枢，包含MC4R通路。此类肥胖最常见于颅咽管瘤、星形细胞瘤等脑部肿瘤切除术后。其他诱因包括脑外伤、中风或感染引起的炎症。患者在损伤后6-12个月内常出现体重急剧增加、能量消耗下降和食欲亢进(表现为无法满足的饥饿感、饱腹感缺失和持续异常觅食行为)，最终导致严重肥胖。

Bivamelagon最初由韩国LG Chem研发，是一款靶向MC4R的口服药物，旨在治疗包括下丘脑性肥胖在内的罕见遗传性肥胖症。2024年1月，LG Chem将该药物的全球开发及商业化权益授权给Rhythm Pharmaceuticals，交易总价值高达3.05亿美元，其中预付款为1亿美元。

这项随机、双盲、安慰剂对照II期研究旨在评估bivamelagon在12岁及以上获得性下丘脑性肥胖患者(n=28)中对安全性、体重减轻、饥饿感和生活质量的影响。患者被随机分配接受每日一次口服bivamelagon(低剂量200mg、中剂量400mg、高剂量600mg)或安慰剂，为期14周。完成此阶段后，患者可进入最长52周的开放标签扩展期。

治疗14周结果显示：

600mg组 (n=8)：BMI较基线显著降低9.3% (p=0.0004)

400mg组 (n=7)：BMI较基线显著降低7.7% (p=0.0002)

200mg组 (n=6)：BMI较基线降低2.7% (p=0.0180)

安慰剂组 (n=7)：BMI增加2.2%

一项事后分析对比了bivamelagon II期数据与既往setmelanotide在未联用GLP-1药物(本试验患者均未使用)且依从性良好的患者亚组数据(设定相似患者群体和可比治疗时长)。结果显示：

Setmelanotide在12周和16周时，合并患者群体(n=59;n=64)的平均BMI降幅分别为9.7%和10.5%。

Bivamelagon治疗14周后，400mg组(n=6)和600mg组(n=7)的平均BMI降幅分别为8.8%和10.1%，与setmelanotide降幅相当。

此外，在改善饥饿感方面，患者报告的“最强”饥饿感评分(10分量表)在14周时显著降低，这与MC4R激动剂的预期作用机制及setmelanotide既往数据一致：

600mg组 (n=8) 和400mg组 (n=6) 平均降幅>2.8分;

200mg组 (n=6) 平均降低2.1分;

安慰剂组患者“最强”饥饿感评分平均上升0.8分。

安全性与耐受性方面，bivamelagon的安全性与耐受性特征整体与MC4R激动剂的作用机制相符：安慰剂对照期内，1名患者因严重不良事件(直肠出血)中止治疗。最常见不良事件为腹泻和恶心，多数症状轻微(1级)。报告了4例轻度局部皮肤色素沉着(包括1例安慰剂组患者)。27名患者完成14周安慰剂对照期，其中26名已转入开放标签扩展期并仍在接受治疗。

基于以上积极结果，Rhythm计划就III期临床试验设计与美国FDA和欧盟EMA进行沟通。公司将请求与美国FDA召开II期结束会议(EOP2)，并向EMA人用药品委员会(CHMP)寻求科学建议。同时，Rhythm正在优化bivamelagon的制剂配方，以期在启动III期研究前进一步提升耐受性。

原文https://ir.rhythmtx.com/news-releases/news-release-details/rhythm-pharmaceuticals-announces-oral-mc4r-agonist-bivamelagon