新药从立项到上市，不仅需要长达10~15年的实验研究和临床试验开发，还需要应对在此漫长过程中因各地药政不断变化的注册风险。药品注册贯穿研发立项、临床试验申请、临床研究开展、上市申请以及上市后使用、变更管理、再评价，甚至是退市等全生命周期过程，对于药企的重要性不言而喻。

尤其是刚刚过去的2月份，中国创新药“出海”悲喜交加的消息，扣人心弦，是医药行业最为关心的大事件之一。医药魔方也邀请几位在创新药企业担任不同角色的嘉宾，站在这些具有行业风向标意义的特殊节点做一讨论。

闫小军女士

闫小军女士是医药行业知名的药政专家，她曾带领百济神州的药政团队拿下首个在美国获批的本土研发抗癌新药。她于2014年加入百济神州，目前是该公司全球药政事务负责人、Chief Regulatory Officer。闫小军的职业生涯起步于药品监管部门，之后在跨国药企从事了超过18年的药政事务工作，曾带领中国团队和跨国团队取得过数十个新产品上市申请的批准。

医药魔方：您们之前是如何与海外监管机构打交道的？

闫小军：与药监机构的沟通交流在药物研发中起着非常重要的作用，通过沟通交流，药监机构对药物研发的方向和策略提供指导，从而保证研发的方向和加快研发速度，避免企业走弯路。基于百济神州全球研发的需要，我们在过去的六七年里与全球很多国家药监机构进行了沟通交流。

在研发的哪些阶段需要沟通、和哪些国家药监机构沟通，沟通什么样的问题，各国沟通交流的程序时间和特点，如何管理各药监机构的不同意见和建议等等都有很多学问。百济和FDA的沟通从2015年开始。直到今天，我依然还清晰地记得百济神州第一次与FDA面对面沟通的情景。当时团队花了很多时间和精力来推敲我们所有的观点和问题，并且，还做了很多次演练。

那次会议特别成功，是在一个特别友好的氛围下，解决了我们很多问题，我们也借此展现了百济神州的专业风范。我记得最后还有一点时间，FDA说你们如果还有什么问题还可以接着问，他们当时是非常开放地回答我们的问题，确实很有帮助。

医药魔方：当时团队在和FDA沟通的时候，对方主要关心哪些问题？

闫小军：和FDA的沟通交流有FDA发起的，也有申办方申请的。ODAC是FDA发起的会议。跟ODAC情况不太一样，pre-IND、 pre-NDA等会议是申办方申请的会议。当时在pre-IND阶段，我们和FDA的沟通主要是我们在提问题，FDA来回答问题，或者就我们的问题澄清一些问题等。

像pre-IND或者pre-NDA，主要是申请人基于自己申请临床试验前或上市前需要FDA指导的方面来提问，由FDA来回答。比如这个临床试验为什么这么设计？为什么入组这样的患者、对照药和临床终点的选择、试验如何分析和呈现等等。FDA会告诉你，他同意或者不同意；如果不同意的话，他会告诉你为什么不同意。

整体来讲，我们和FDA的沟通还是很顺畅的，更多是基于科学的探讨。我们拿出科学依据，然后跟FDA谈临床试验的设计、药学研究的方案、临床药理的思路等，FDA也会基于科学的依据来回答我们的问题。如果有不同意见的时候，我们可以一起讨论，直到最后商讨达成一致。所以就百济神州来说，一直以来，我们和FDA的沟通还是很通畅的。

医药魔方：泽布替尼临床开发时选择了与其他BTK抑制剂进行头对头对比，PD-1为什么没有选择头对头，两者之间的差异可以解释一下吗？

闫小军：就拿华氏巨球蛋白血症来说，泽布替尼在做华氏巨球蛋白血症这个全球III期头对头临床试验的背景，是在美国已经有其他的BTK抑制剂拿到了完全批准。针对这个适应症，已批准的BTK抑制剂已经变成一个标准治疗药物。我们在做对照药选择的时候，最好是和已经上市的标准治疗作对比，这样的话，更有说服力，所以我们选择了伊布替尼作为头对头的对照。

而我们的替雷利珠单抗（PD-1），以已经递交FDA的二线食管鳞癌为例，我们选择化疗作为对照药，主要是在临床试验启动前化疗为此适应症的标准治疗药物，而且我们与中国、美国、欧洲等药监机构就试验方案进行了充分的沟通交流。是否开展头对头，一方面，要考虑不同国家的法规和指南，同时也要看在具体的适应症的标准治疗药物选择对照药；另一方面，如果在临床试验开始前现有同类产品已经成为标准治疗且在市场广泛应用，那么药监机构可能会要求进行头对头的临床试验。所以在关键临床试验启动前就试验方案和药监机构沟通非常重要。

医药魔方：针对不同国家临床试验要求，在开展全球多中心试验时将如何平衡？

闫小军：开展国际多中心临床试验会面临很多挑战，包括不同的临床实践、疾病、伦理要求、药监机构对试验设计的意见和建议等。以临床试验终点为例，各个国家药监机构对于临床终点的确有时会有不同的观点，这也是基于科学和历史数据的考量。很多时候，如果我们希望满足多个国家的注册要求，比如有些国家要求OS作为终点、有些以PFS作为终点，我们也会考虑PFS、OS的双终点来满足不同国家药监机构的要求。

另外有些国家药监机构强调要本国患者的临床数据，因此要充分考虑这些要求，比如我们通常会考虑在国际多中心临床中涵盖中国、美国、欧洲、日本、韩国等患者以满足这些国家的法规要求。

FDA对于是不是需要两个关键性临床试验来支持上市，在不同的适应症会有不同的考量，比如高血压、糖尿病等，一般是需要有两个关键性临床来支持它的上市。但是对于一些像肿瘤这样严重威胁生命的疾病，一般情况下，是可以同意用一个关键性临床试验的数据来支持上市的。美国以外的多数国家一般以一个关键临床支持上市申请。

医药魔方：假如FDA的审评风向标也会转向国内其他包括PD-1在内的、高度竞争的药物，从您的角度，将采取哪些行动或应对措施？

闫小军：百济神州与诺华携手在2021年向FDA提交了我们自主研发的PD-1药物替雷利珠单抗治疗二线食管鳞癌的申请，这也是该药物在美国递交的第一个适应症。针对这个产品，从研发的早期，我们就已经与FDA有过沟通交流，并达成了一定的共识。

对于替雷利珠单抗，一是我们有大量国际多中心的临床试验，二是我们与多个国家药监机构进行过沟通交流，对临床试验方案等都达成过共识。所以到现在为止，我们收到的FDA的反馈，总体都还是比较正向和及时的。

很多时候，如果要做一款创新药，尤其是面向出海的创新药，药企需要在早期就有一个比较明确的研发方向和策略。如果要出海，基本上要考虑做国际多中心临床试验。

假设是一个中国患者发病居多的疾病而国外为罕见病的疾病，就要考虑很多方面的因素，比如是不是有很高的尚未被满足的临床需求？如果是，而且现在并没有很好的治疗药物，我们称这种是“雪中送炭型”的产品。这种情况下对于是否是国际多中心临床的考量可能会相对更灵活一些，也更容易得到监管机构的认可。但也需要一定的数据来分析人种差异的影响。

但如果这个产品和其他产品没有太多差异化，并且已经有很多同类的治疗药物，那就更像是“锦上添花型”的产品。在这种情况下，未满足的临床需求并不高，药监机构会严格按照法规和指南的要求进行审评，比起“雪中送炭型”的要求也会更加严格，这种时候也要慎重考虑是不是要走国际化路线。在临床试验的设计上也要关注诸多因素包括当地的法规指南及解读、临床实践、疾病状况、标准治疗药物的变化、临床终点、人种分布等等，建议尽早与药监机构沟通，从而保证临床试验是合理的并能支持未来的上市申请。同时要遵循GCP的要求，持续关注临床试验的质量以支持全球的注册。

整体来讲，百济神州已经广泛布局和开展了诸多国际多中心临床试验，我们开展的100多项临床试验覆盖了全球超过45个国家或地区。我们建立了肿瘤领域最大规模的全球研发团队。通过内部团队的能力，能让我们自己的员工在全球把控临床试验的质量，同时提高开发效率并且降低成本。

医药魔方：在药品国际化注册这项工作中，哪些因素会影响注册团队的工作效率？

闫小军：受影响的因素比较多，每一个项目受影响的因素也不尽相同。大致可以至少归为三个方面，即产品、人和策略。

首先是产品，产品是不是有差异化确实很重要。如果是一个me too的产品，和其他产品相比缺乏差异化，的确会比较难。如果是一个有差异化的产品，或者是first in class/best in class，那就有更大的机会去寻求突破。

其次是人才，很多事情都是人做出来的，有经验和没有经验，或者说经验丰富和不丰富，这个差别非常大，因为对法规指南的解读、法规变化的预测和评估以及对风险获益的判断不同，制定的策略和风险评估也会有很多不同。经验丰富的注册人员可以制定科学合理的策略，从而加快产品上市同时规避风险。所以人和产品都非常重要。

还有很重要的一点，就是公司制定的整体方向和研发策略，注册的策略很大程度上也取决于研发策略、布局和产品特点。

医药魔方：从研发策略角度，找国外的罕见性疾病然后在国内开展临床试验，再拿到FDA申报上市，成功概率大些吗？

闫小军：以前一些公司的研发策略是先选择小适应症快速上市，然后研发大适应症。现在我们更多的建议“大小适应症”平行进行，以提高研发效率。在中国快速上市的路径之一是“附条件批准”，在美国叫加速审批（accelerated approval）。这种情况的前提是治疗严重的疾病和状态，疗效显示与现有治疗药物有临床意义的改善，并且用替代终点来评估临床获益，一般这种情况都存在非常高、尚未被满足的临床需求，并且也是一个相对罕见的适应症。

附条件批准一般是用单臂II期临床以替代终点来支持上市申报，那相比传统III期的关键性临床，一般情况下临床试验会快一点。一般公司希望产品早一点上市的时候，会把加快审批的路径或者附条件批准的路径作为快速进入市场的策略。

至于在中国开展国外属于罕见疾病的临床试验并支持美国上市，需要考虑诸多的因素。比如国内外的临床实践是否一致、疾病的病因和治疗手段是否一致，药物可能的种族差异分析、安全性和有效性在不同种族的分析且是否能反映当地患者的情况，需按照ICH E5和E17进行具体分析。

同时要关注当地国家批准药品的状态是否会变化。即使关键临床不是国际多中心临床研究，至少要有足够的数据支持人种差异的分析。因此建议尽可能在I期临床或其它相关试验中多一些国外数据。对于罕见的且高度未满足临床需求的产品，一般情况下相比临床需求不高的产品，药监机构的审评会有更多的灵活性，最终更多的考虑风险获益比。

医药魔方：那从注册的角度，实践操作过程中与“大小适应症”平行的研发策略的预期一致吗？

闫小军：从注册的角度，如果罕见病入组速度能跟上，确实能够比较快地走快速上市的路径。但是也要具体案例具体分析，有些罕见病药物的上市其实并不快，为什么？

因为非常罕见的疾病患者往往意味着入组困难，速度很难快起来。我们也确实见到过有些公司布局的适应症非常罕见，本身试验规模虽然不大，但是入组可能花了好几年时间，比一个随机对照的关键临床试验入组时间还会长。而一个大适应症的关键III期临床研究，比如肺癌，因为患者人群多，入组的速度也很快。所以要具体问题具体分析。

医药魔方：关于研发策略这一块，我们最近在做一些数据调查与统计，发现国内leading PI非常抢手，少则几十个项目，也有超过100个的。在国外开展临床试验，leading PI也是如此这么稀缺吗？从注册角度，您对此有何建议？

闫小军：PI这件事更多的是由临床研发和运营部门来参与，药监局曾在2000年发布过《药品临床研究的若干规定》要求药品临床研究基地同一专业不得同时进行不同申办者相同品种的药品临床研究，并不得同时进行过多品种的临床研究(一般不超过3个品种)。但此规定在2017年已废止。

据业内人士介绍在2015年的《药物临床试验机构管理规定》征求意见稿里也有提到“同一研究者不得同时进行5个以上处于筛选期间和治疗期间的药物临床试验，特殊情况须予以专门说明，经机构办公室同意，伦理委员会批准，并书面报告省级食品药品监管部门及卫生计生部门。以及同一试验专业原则上不得同时进行不同申办方相同品种处于筛选期间和治疗期间的药物临床试验项目。”等条款规定，不过后来的正式指南中将这两处细节删掉了。

国外的PI一般会根据个人时间、精力和能力来承接和安排项目数量。近些年国内的创新药研发如火如荼，的确会出现有些PI会牵头的项目比较多的现象。从注册的角度，我们希望国家和申办方共同努力加大对年轻临床医生（研究员）的培养投入，让项目领导者及参与者尽可能更加地多样化。

医药魔方：公司的注册团队主要人员构成是怎样的？会倾向于有更多和FDA有过沟通、打过交道的成员加入吗？如何保持注册策略的敏捷性？

闫小军：我们的药政事务团队在我2014年刚加入百济时只有包括我自己在内的2个人。我们从2015年开始做美国、欧洲和亚太的注册，2016年建立了美国药政事务团队，后来在欧洲、亚太也都建立了团队，到现在形成了在全球有270多人的全球药政事务团队，以支持产品在全球各个国家的研发、上市和上市后生命周期管理等。

我们注册团队成员也比较多元化，本身有很多员工都是具有大型跨国公司的工作经历，具有全球注册经验；同时也有一些员工此前在FDA工作过。整体来讲，我们的团队拥有全球注册的经验，并且能很好地与当地注册经验相结合，为全球注册服务。

从注册策略的角度，我们会制定总体的全球注册策略，在不同适应症可能考虑不同的策略。BTK抑制剂在不同适应症当中的批准状况不尽相同，比如套细胞淋巴瘤、慢淋以及华氏巨球蛋白血症，有附条件批准，也有完全批准，有优先审评也有突破性治疗等。同时，我们会根据不同国家的法规、指南、医疗实践等特点，制定相应的注册策略并支持各国的上市申请。

与此同时，相比跨国公司，百济的注册团队并不是一个很大的团队。我们还在继续扩充人员，因为研发项目非常多，大家可以看到，泽布替尼已经在全球45个国家和地区获得了多个适应症的批准，正在审评的申请也超过40项，今年还有很多上市申请的准备和递交。

并且，我们团队正在推进的项目不仅仅是已经走到了注册性临床或者上市的项目，还有很多早期的项目，我们对于临床早期和晚期的项目都非常重视。注册工作涵盖了负责IND和NDA的策略制定和实施、药监机构的沟通交流、解读法规指南并预估法规变化趋势及影响、支持研发各个阶段的推进、上市后产品生命周期管理等，所以团队的工作量非常大，很多时候我们的药政团队需要的人才都是全能型的，既有全球视野和思路，也有丰富的当地注册经验，同时有很强的沟通、协调、组织能力，以及很高的耐压能力和持之以恒的工作热情。

我们从几年前在重点项目上建立了全球注册负责人（global regulatory lead，GRL）的角色, GRL 负责和全球各区域的注册人员沟通制定全球注册策略，并随着法规指南等诸多因素变化及时调整策略和实施。这个角色拓宽了员工的职业发展方向和视野，但同时也带来很多挑战，因为这需要员工更多的学习和总结以了解各国法规指南并融会贯通。

医药魔方：在您看来，后面致力于“出海”的企业应该怎么做？

闫小军：百济神州可以说是创新药出海的探索者，我们是国际多中心试验布局最广或者数量最多的企业之一。到2022年1月，我们在全球范围内已经开展了超过100项临床试验，覆盖超过45个国家和地区，其中38项是III期或者潜在的注册性临床试验。我们现在在全球入组的患者已经超过14500多例，海外患者接近半数。

我记得王晓东院士从最初就提到过，“我们要为中国患者做最好的抗癌药，作为中国人，我们要为全球患者做最好的抗癌药。”所以国际化是百济神州自创立开始就一直坚持的战略，现在，我们也还是秉承这个目标一直在努力前行。

我认为，在全球化这条路径上，每个公司都有自己的目标，在自己目标的基础上努力，不管为中国患者，还是为全球患者。每家公司都要考虑怎么把自己的研发工作做得更扎实、更有特点，使我们的产品有差异化。另一方面要注重整体策略的制定同时考虑各个国家法规指南的特殊要求。人才招聘和培养也是非常重要的一个方面，毕竟产品、策略等是需要有经验、有情怀的人踏踏实实地做出来的，这几年我们欣喜地看到很多公司都在进行全球布局，也希望这些企业出海成功，使创新的产品快速上市并尽早为患者服务。

医药魔方：在“出海”路上，除了走欧美路线，对其他“一带一路”国家有何建议？

闫小军：除了发达国家，我们在“一带一路”国家同样看到了大量的临床需求，“一带一路”国家很多时候需要依赖于其他国家药监机构的批准来进行当地的上市申报，因此过去很多时候，患者没有能够很快地得到最好的治疗药物，而且治疗费用昂贵。

从我们的角度，也希望为“一带一路”患者提供更多的治疗选择，提供高质量、可负担性更强的新药，我们希望覆盖的不仅是全球主流市场，也要去到更多以前可及性不高的国家和地区，这也是百济的愿景所在。