3月30日，Taiho Oncology和Taiho Pharmaceutical宣布FDA已受理futibatinib用于既往接受过治疗、携带FGFR2融合（包括基因融合）的局部晚期或转移性胆管癌（CCA）的新药申请（NDA）。同时，FDA还授予该申请优先审评资格，PDUFA日期为2022年9月30日。

futibatinib(TAS-120)是一款口服、选择性FGFR1-4抑制剂，通过与FGFR1-4的ATP结合“口袋”不可逆地共价结合，抑制FGFR介导的信号传导，从而降低携带FGFR1-4基因变异的肿瘤细胞的增殖。2018年5月，futibatinib被FDA授予治疗胆管细胞癌的孤儿药资格。2021年4月，futibatinib又被FDA授予突破性药物资格，用于治疗携带FGFR2基因重排、先前接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌患者。

此次NDA是基于futibatinib关键2b期临床研究FOENIX-CCA2 的积极结果。该研究是一项单臂多中心研究，旨在评估futibatinib治疗携带FGFR2基因重排（包括基因融合）、接受过至少一种疗法治疗失败的局部晚期或转移性肝内胆管癌（iCCA）患者的疗效和安全性。研究中，103例iCCA患者每日口服 20 mg futibatinib，直至疾病进展或不可接受的毒性作用。研究的主要终点为独立影像学委员会评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和安全性。

2021年4月美国癌症研究协会（AACR）上公布的该研究结果显示：futibatinib治疗的ORR为41.7%，达到独立中心审查评估确定的ORR＞20%的主要终点。次要终点方面：mDOR为9.7个月，72%的缓解时间≥6个月，DCR为82.5%，mPFS为9.0个月、中位总生存期（mOS）为21.7个月，72%的患者在12个月时存活。

安全性方面，研究中常见的治疗相关不良事件为高磷血症（85%）、脱发（33%）和口干（30%）。最常见的3级TRAE是高磷血症（30%），但经适当的治疗后症状消失。

FGFR,即成纤维细胞生长因子受体，是受体酪氨酸激酶的亚族之一，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4四种亚型。由FGFR介导的信号传导通路如RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT、信号转导子和转录激活子（STAT）以及磷脂酶Cγ（PLCγ）等是正常细胞生长分化所必需的，参与新血管生成、细胞增殖和迁移、调节器官发育、伤口愈合等生理过程。

当FGFR发生突变或者过表达时，FGFR信号通路会过度激活，诱发正常细胞癌变。2015年Clinical Cancer Research上发表的一项研究显示:大约7.1%的癌症中发现FGFR畸变，几乎所有检测的恶性肿瘤中均存在FGFR畸变，发生率较高的癌症有尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、鳞状上皮癌等。而常见的FGFR通路异常包括扩增、突变和重排。

目前，全球药企围绕FGFR靶点已经开发出多款药物，其中强生的Balversa（erdafitinib）、Incyte公司/信达生物的Pemazyre（pemigatinib）、BridgeBio/Helsinn的Truseltiq（infigratinib）已经获批上市。

Balversa是Astex制药发现的一种每日口服一次的FGFR激酶抑制剂，2019年4月被FDA批准用于治疗携带易感FGFR3或FGFR2基因改变、并且接受至少一种含铂化疗期间或之后（包括新辅助或辅助含铂化疗12个月内）病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）成人患者。2008年，强生与Astex制药达成独家全球授权和合作协议，共同开发和商业化该药。

Pemazyre是Incyte公司研发的一种针对FGFR异构体1、2、3的强效、选择性、口服小分子抑制剂，2020年4月被FDA批准用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。2018年，信达生物与Incyte公司达成独家授权许可协议，获得包括该药在内的3款药物单药或联合治疗在中国内地及香港、澳门和台湾地区的临床开发与商业化授权。

Truseltiq是创新型口服FGFR 1-3选择性强效抑制剂，具有明确的新型化学结构及药理作用，2021年5月被FDA批准用于治疗先前接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性CCA患者。该药由BridgeBio从诺华引进，目前BridgeBio和Helsinn共同负责美国市场，Helsinn负责美国以外（不包括大中华区）市场，联拓生物负责大中华区（中国大陆、香港、澳门）的临床开发、注册申请和未来的商业运营中国市场的开发和商业化。

据公司财报，Pemazyre 2020年、2021年销售额分别为25.9百万美元、68.5百万美元。另外两款产品具体销售额未知，不过Nature Review Drug Discovery预测Balversa 2024年销售额约为12亿美元。

此外，目前还有多款FGFR抑制剂处于临床试验阶段，详见下表。其中Rogaratinib是拜耳开发的一种具有口服活性的高效、选择性FGFR1-4抑制剂，针对尿路上皮癌适应症的临床试验处于3期临床。bemarituzumab是Five Prime Therapeutics研发的一款抗FGFR2b单抗，先后被FDA和CDE授予突破性疗法资格认定，联合改良版FOLFOX6化疗方案（mFOLFOX6：氟嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂），一线治疗成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）过表达、HER2阴性、转移性和局部晚期胃及胃食管交界部（GEJ）癌患者。2017年12月，再鼎医药与Five Prime达成授权协议，获得bemarituzumab在大中华区的权益。derazantinib是ArQule公司研制的一种强效、口服、泛-FGFR抑制剂，对FGFR1、2、3具有很强的活性，且还能抑制CSF1R（即集落刺激因子1受体激酶,其介导的信号对维持促肿瘤巨噬细胞很重要，已被确定为抗癌药物的潜在靶点），曾被FDA和EMA授予治疗肝内胆管癌的孤儿药资格。2018年2月，Roivant Sciences与ArQule达成合作，获得该药在大中华区的授权。

纵观上述在研FGFR抑制剂，除了泛FGFR抑制剂，企业已开始布局FGFR4抑制剂。而且FGFR抑制剂的适应症更加广泛，除了胆管癌和尿路上皮癌，已扩大到肝细胞癌、胃和胃食管交界处癌以及间皮瘤等。我国药企也在积极布局FGFR抑制剂市场，除了引进，还积极自主研发，例如贝达药业不仅研发了泛FGFR抑制剂，还开发了FGFR4抑制剂。