中日两国制药界的交流和合作意愿逐渐浓厚，过去15年，中日监管机构、行业协会的论坛在增多。比如，日本独立行政法人医药品医疗器械综合机构（PMDA）在全球中立组织药物信息协会（DIA）中国年会的演讲环节逐年增加，这与中国企业希望到PMDA申报的愿望紧密相关。

同时，两国之间的合作正密切开展，据了解，绿叶制药、恒瑞医药、海和生物、思路迪医药等公司在日本开展临床和申报业务，此外，还有创响医药、烨辉医药等授权引入日本公司的产品；海南博鳌乐城先行区与日本医疗机构和药企的合作也颇被看好。

在7月21日举行的2022年“创新守护健康，合作引领未来”DIA年会上，来自日本厚生劳动省和PMDA的官员将与中国业界作进一步交流。研发客在DIA中国的协助下，会前专访了PMDA国际项目执行副主任中岛宣雅（Nobumasa Nakashima）博士和PMDA国际项目办公室主任佐藤纯子（Junko Sato）博士。巧合的是，两位受访者都与中国渊源深厚，积极参与中日会议，推动双边合作，是中国药监多年的好朋友。围绕中国企业关心的到日本申报的话题，两位博士作了严谨实用的解答。

撰文｜毛冬蕾

中岛宣雅博士

自2020年1月，中岛宣雅博士在PMDA担任亚洲培训中心（Asia Training Center）的国际项目副执行主任。此前，他于1992年 4 月加入厚生劳动省，自2016 年 4 月担任国际法规事务办公室主任。他还在世卫组织和经合组织担任职务，在ICH等监管论坛上代表日本厚生劳动省/PMDA作过多场报告，同时担任 APEC RHSC 联席主席、ICH 管理委员会副主席。中岛宣雅博士是东京药学与生命科学大学和千叶大学的客座教授。

佐藤纯子博士

佐藤纯子博士于1998年加入PMDA。2004年成为PMDA新药办公室评审主任，2009年转入药品安全办公室，熟悉新药审评和安全风险管理。她于2002年9月至2003年3月作为客座审评员访问了美国FDA。2012年5月至2014年4月，她被派往EMA担任厚生劳动省/PMDA联络人，加强了欧洲与日本药监部门的合作。她参与了ICH等全球活动，还参与了多届中日DIA会议。她获得了2010年DIA杰出服务奖，领导了PMDA亚洲药品和医疗器械监管事务培训中心（PMDA-ATC）的活动，促进与东盟国家建立更牢固的双边关系。她是日本传染病协会认证的感染控制医生。

研发客：感谢两位博士接受我们的专访。请两位博士介绍一下2021年日本厚生劳动省/PMDA审批新药的大致情况，比如，共批准多少药物；所有药品、医疗器械、再生医疗产品等是否都在限定时日内完成审批；日本厚生劳动省、PMDA及日本制药工业界在新冠疫情下如何携手完成任务。

答：

在2021年日本财政年度，PMDA共批准了144个新药。其中，56个通过优先审评。

去年日本所有申请的药品都在限定的审评时限内完成。我们设定的时限和任务是9个月内完成80%的优先审评，12个月内完成80%的普通审评。这两个目标都顺利完成了。

去年日本所有申请的医疗器械都在限定审评时限内完成，我们设定的时限和任务是10个月内完成80%的优先审评，14个月内完成80%的普通审评。所有申请的再生医疗产品也都在限定审评时限内完成，设定的时限和任务是9个月内完成50%的优先审评，12个月内完成50%的普通审评，这两个目标我们都顺利完成了。

值得一提的是，尽管审评资源有限，审评人员不足，但在保证普通品种的审评进度不受影响的情况下，与新冠相关品种（疫苗、药物、医疗器械和体外诊断产品）仍然作为最高审评级别任务给予了快速上市。

此外，由于疫情影响，虽然PMDA不能与申请人面对面沟通交流，但PMDA及时、灵活地调整了策略，在合规情况下使用网络会议与申请人开展远程会议，由此保证了审评的质量和进度。

研发客：2020年，日本厚生劳动省和PMDA批准的4个创新药令全球瞩目。包括Acalux（西妥昔单抗）用于不可切除的局部晚期或局部复发头颈癌，抗体偶联药物Enhertu（曲妥珠单抗/德鲁替康，trastuzumab/deruxtecan）用于化疗后进展不可切除晚期或复发性HER2阳性胃癌的新适应症，Oraldeyo （盐酸贝罗司他）用于抑制遗传性血管性水肿的急性发作，和Izcargo用于治疗2型黏多糖贮积症。这些药物均通过先驱审查认定制度（SAKIGAKE Designation System），相当于中国的加速审批。中国企业非常关注的是，如果采取先驱审查认定制度在日本申请上市药品，要满足哪些关键条件？

答：

先驱审查认定制度最早在2015年设定，2020年正式提升到法规级别。该制度支持那些在全球具有首创性、同时在早期研究阶段即显现出显著疗效的药物、医疗器械、再生医疗产品在日本尽快上市。产品一旦获得先驱审查制度认定，PMDA将朝着加快批准上市的目标，为企业提供全面支持。例如，获得认定的药品、医疗器械和再生医疗产品将在6个月内完成审批，比没有获得认定的品种节省一半时间。PMDA将在申请前展开初步评估，同时开展优先咨询和审评，帮助申请人提升生产和质量体系，全过程依据审评时限，保障产品顺利提供给医疗机构。

如果想获得先驱审查认定制度，必须满足以下4个条件：第一，必须是全创新药物，其作用机制与市面已有药物完全不同，如果是同一作用机制药物，只要目标适应症为全新，也能获得认定；第二，医疗产品必须针对重大疾病，严重影响患者生命和社会生活质量、同时没有有效治疗手段；第三，药物必须对目标患者具有最优疗效；最后一项是申请人具有把日本作为该药首次上市申请国（包括全球同步申请）的强烈意愿，鼓励优先满足日本患者需求。

研发客：在中国，以患者为中心的新药研发(Patient-Focused Drug Development，PFDD)理念得到国家药监局药审中心的大力倡导。日本PDMA如何倡导和践行PFDD？如何鼓励患者参与临床研究并与研究人员合作，积极、理性地表达自己的声音和想法？

答：

近年来，以患者为中心的药物开发和审评成为全球议题。PMDA认为，了解患者需求，可以帮助药品开发和药品上市后使用，并促进上市后安全管理。通过加深对合理用药的理解，患者能获得更多益处，让其选择最佳治疗剂量，PMDA和患者都受益。

为了与患者合作，把更多病人纳入，PMDA设立了促进“患者和公众参与”（Patient Public Involvement）工作小组，并在2021年9月7日实施了指南。日本制药工业协会制定了“以患者为中心的指南”，日本医学研究与开发机构 (AMED) 制定了“患者和公众参与 (PPI) 指南”，促使制药公司和学术界在药品开发和临床研究上的努力。由此，患者参与临床试验也变得非常活跃。该指南旨在促进日本工业界、研究机构收集、理解和运用患者观点，以实现PMDA “患者至上”理念。

该指南详情见网站https://www.pmda.go.jp/files/000243407.pdf

研发客：我们留意到，2020年PMDA一共开展了755项新药、117项再生医疗产品的沟通交流。由此看来，PMDA十分注重与申请人之间的咨询。如果中国公司希望与PMBA开展沟通交流，您的建议是什么？

答：

PMDA依据不同产品类型在不同临床研究阶段开展不同的沟通交流。PMDA会在申请人制定出临床开发计划以后，对其研究计划、纳入日本受试者群体数量、评价方法等给予申请人建议。鉴于所有申请都要基于在临床试验数据才能在日本获批，对于PMDA而言，与日本公司和中国公司开展沟通交流没有任何区别。当然，所有沟通交流申请的资料必须用日语准备。

研发客：PMDA是否接受来自中国患者的研究数据？如果临床研究在中国和日本同步开发，从Ⅰ期到Ⅲ期两国的样本量分布大致多少？如果中国公司希望在日本递交IND（日本又称为CTA），他们最需要关注的流程是什么？

答：

如果是MRCT，根据ICH E17，内外种族差异的因素必须考虑。至于日本受试者在MRCT所占样本量，我们不能给出具体数字和比例，这取决于针对不同疾病和不同患者的临床试验。不过，对日本受试者的数量要求，PMDA都有具体规定。中国企业可以参见PMDA在2007年9月28日出台的“全球临床试验基本原则”【Basic Principles on Global Clinical Trials (PFSB/ELD Notification No. 0928010)】及2021年12月10日发布的“全球临床试验基本原则（参考案例）”部分修订通知【Basic Principles on Global Clinical Trials (Reference Cases) (Administrative Notice dated December 10, 2021)】，但凡开展全球临床研究，都应该遵循这些指南。具体官方信息见如下网站：

Basic principles on Global Clinical Trialshttps://www.pmda.go.jp/files/000157727.pdf

Basic Principles for Conducting Phase I Trials in the Japanese PopulationPrior to Global Clinical Trialshttps://www.pmda.go.jp/files/000157777.pdf

Basic Principles on Global Clinical Trials (Reference Cases)https://www.pmda.go.jp/files/000157520.pdf

如果想在日本开展试验，中国公司必须在日本设立分公司或找代理人。如果是全新作用机制、活性成分的药物在日本首次开展临床试验，必须提前向厚生劳动省提出申请。厚生劳动省规定，自临床试验通知提交之日起至少30天，要在日本的医疗机构启动临床试验。PMDA必须收到临床试验通知所需的所有文件，请参照PMDA的相关法律、法规等。包括临床研究计划变更程序、在研究过程中不良反应上报程序等，申请人必须遵守这些规则。

研发客：到了NDA阶段，如果PMDA开展临床研究现场核查，申请人应如何准备？

答：

对申报数据，PMDA会开展现场核查和书面检查，以确保所有临床前和临床研究数据符合 GLP、GCP 和 GPSP（Post-marketing study)，并以符合伦理和科学的方式开展研究。申请人应根据“产品申请数据完整性标准”（Data Integrity Standards for Product Applications）对研究结果进行恰当和正确的准备。

研发客：亚洲大约50%的试验是由跨国制药公司发起国际多中心试验，并不是真正针对亚洲高发的疾病来开发药物。日本的医院和研究者是如何与亚洲各国临床研究者合作，开展满足亚洲患者需求的临床研究？

答：

对于亚洲高发疾病，PMDA高度重视在亚洲国家开展的国际多中心临床试验，以及在亚洲患者中产生的试验证据。2020年9月，日本国立癌症研究中心所发起了“ATLAS项目”，志在搭建以获得亚洲各国监管审批为目标而开展临床研究的永久性平台。我们希望，这一由日本医疗机构发起建立的平台能促进药品更快更早被开发出来，造福亚洲各国患者。

研发客：迄今为止，日本批准了 5 种治疗新冠药物，包括瑞德西韦等，这些药物在快速获得PMDA EUA的过程中，您有哪些经验？

答：

PMDA对这类新冠治疗药物申请开展了事前咨询，同时加以优先审评。最后，我们根据2020年4月13日出台的紧急特别程序Temporary Handling of Regulatory Reviews of Drugs, Medical Devices, In Vitro Diagnostics, and Regenerative Medicine Products Associated with Occurrence of New Coronavirus Infection（《与新型毒感染相关的药品、医疗器械、体外诊断和再生医学产品监管审评暂时管理办法》）、以及Handling of Regulatory Reviews of Drugs, etc. for New Coronavirus Infection（《新型药品等产品的监管审查处理》）予以审批。

在紧急批准中，厚生劳动大臣可以根据药事和食品卫生委员会（Pharmaceutical Affairs and Food Sanitation Council）的意见，对满足这些要求的产品进行批准：为紧急批准预防对人民生命健康造成重大影响疾病的传播及其他健康危害传播的药物；允许在内阁令中指定的国家销售、供应、储存紧急获批的药物，而这些国家（如美国、英国、加拿大、德国或法国）的药品审批制度被认为与日本在药品质量、疗效和安全性方面处于同一水平。

研发客：自新冠疫情以来，PMDA采取了远程GCP核查。据了解，如果申办方能确保临床研究的质量，则PMDA无需到临床研究中心进行现场核查。自从2021年9月日本结束了紧急事态以后，目前远程核查在日本的情况如何？如何保证临床试验数据的真实性和完整性？

答：

我们出台了《作为药品和再生医疗产品合规检查组成部分的远程检查程序》，具体程序见https://www.pmda.go.jp/files/000238648.pdf 。

虽然远程核查的数量没有公开，但2020年和2021年大多数GCP现场核查因申办方向PMDA提交了确保质量的数据，因此PMDA没有开展现场核查。去年以来，PMDA根据不同品种特点来决定是否要开展现场核查。我们会根据每个品种临床试验的开展情况，选择不同核查工具进行远程GCP核查。

研发客：PMDA积极与亚洲各国药监部门开展合作，近年来与中国国家药监局的互动也越来越多。前不久PMDA与国家药监局、MEJ、中国DIA联合举办了中日医药健康交流会议。未来，PMDA将与NMPA还有哪些培训和合作计划？

答：

日本厚生劳动省和 PMDA将继续定期与 NMPA 举行双边会议，包括每年在两国DIA年会上举行的讨论、中日ICH 联合论坛及中日医药健康交流会。我们计划开展高级审评人员之间的互访交流，但因新冠疫情的原因，暂时停止了这一活动，希望我们能尽快恢复。

研发客：目前，生物药、肿瘤免疫、细胞基因治疗产品、再生医学产品等新技术层出不穷，PMDA的审评人员如何保持学习能力，追随和引领行业发展？

答：PMDA亚洲培训中心（PMDA Asia Training Center）为所有审评人员定期提供培训课程。对于PMDA而言，科技日新月异，如何积累和掌握知识同时建立与国际标准一致的新药审评和风险管理体系是最大的挑战。

研发客：感谢两位老师全面具体的回答！