中美对抗肿瘤药物联合治疗的审评考量点主要有三点：一是以患者为中心；二是具有非临床数据/临床试验数据（有合理的生物学依据），充分的单药临床数据作为支持；三是从早期探索性研究即开展析因分析，逐步递进、科学严谨地制订合理、具有临床价值的确证性联合治疗方案。

撰文

孟倩

周芳  和铂医药药政法规事务部总监

付洁鹰 天境生物(杭州)注册事务部执行总监

左珺  和铂医药药政法规事务部副总裁

宁雅娟 三叶草生物制药注册事务部执行总监

抗肿瘤药是全球新药研发的热点之一，根据2021年《中国新药注册临床试验现状年度报告》，化学药品和生物制品的肿瘤药物临床试验分别占总体临床试验的39.5%（比2020年的42.1%有所下降）和45.8（比2020年的47.3%略有下降），远远高于其他治疗领域药物的临床开发。

肿瘤的发病机制复杂，为了提高疗效、克服耐药，延长患者生存，开发联合治疗药物是发展的必然方向。以PD-1和PD-L1单抗临床试验为例，2015~2019年，联合治疗临床试验的比例平均每年增长34%，而单药临床试验的比例平均每年下降30%。

合理的联合治疗可以为肿瘤患者带来更好的治疗选择，但与单一药物的临床开发相比，联合治疗也将带来一定的风险和挑战。在抗肿瘤药物联合治疗开发比较活跃的大环境下，监管机构出台了相关指导原则，对这类临床研究的合理开展进行了指导和规范，引导以临床价值为导向的临床开发。

国内外法规指导体系进展

抗肿瘤药物的联合治疗已成为现阶段乃至未来肿瘤领域的主要开发方向，各国监管机构针对此制定了较为完备的指导原则体系，以指导行业进行有序合理的研发。

中国国家药监局药品审评中心（CDE）于2020年12月发布了《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》（2020年第55号）。从联合用药开发的合理性依据、单药临床数据的考虑、联合治疗的剂量探索和疗效析因以及在不同联合方式下的确证性临床试验设计等方面进行了详细阐述。

此后CDE又发布了一系列技术指导原则，对处在不同研发阶段、不同情形下的抗肿瘤药联合治疗给予了建议和指导，包括《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（2021年第46号）、《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则(试行)》（2020年第61号）、《抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则（试行）》(2021年第57号）和《抗肿瘤创新药上市申请安全性总结资料准备技术指导原则》（2020年第56号）等，从研发立项、支持IND申报的非临床研究、联合治疗临床试验设计和支持药品注册的数据等方面，进一步指导申请人开展以患者为中心、逐步递进的、具有临床价值的联合治疗研究。

此外，CDE也在不同专业期刊上发表了相关文献，如《抗肿瘤药物申报联合用药早期临床试验的考虑》 和《两种抗肿瘤新药联合治疗的关键注册临床试验设计的常见类型》，更是从实际操作层面，对不同情形下的联合用药开发应提供的申报资料内容及设计思路给予了更具体、更实用的建议和指导。

早在2013年，美国FDA就发布了针对联合治疗的指导原则Co-development of Two or More New Investigational Drugs for Use in Combination（《两种或两种以上联合应用的新试验药物的共同开发》），对两种或两种以上联合应用的新试验药物的共同开发临床试验设计，及申报路径提出了一般性指导意见。

2018年和2020年间，美国FDA又相继发布了一些指导原则的征求意见稿，包括Expansion Cohorts:Use in FIH clinical trials to expedite development of Oncology drugs and Biologics（《扩增队列试验：用于首次人体试验加快肿瘤药物和生物制品的研发》），和Cross Labeling Oncology Drugs in Combination Regimens（《联合用药方案中肿瘤药的联合使用说明》），内容也涉及对联合治疗开发及说明书标签中联合用药信息的规范等。

我国虽然在抗肿瘤药物联合治疗领域起步较晚，但已在短时间内取得了显著的成绩，特别是监管部门迅速地建立相匹配的指导原则体系，不仅适用范围更广，而且具备很强的实操性，为国内行业提供了较为完善的研发指导。

联合治疗开发策略探讨

纵览中国和美国的联合开发相关的指导原则，双方的监管和审评考量点都非常明确且统一，即：应以患者为中心；具有非临床数据和/或临床试验数据（有合理的生物学依据），相对充分的单药临床数据作为支持；从早期探索性研究即开展析因分析，逐步递进、科学严谨地制订合理的、具有临床价值的确证性联合治疗方案。

此外，双方的指导原则也都强调，现实中抗肿瘤药物联合治疗的组合形式多种多样，各个单药的开发程度及注册状态情况亦十分复杂，很难通过简单的根据单药获批/在研状态对申报资料的要求及申报路径进行标准化。因此，双方药监部门均鼓励申办方在整个开发过程中，始终保持与药品监管部门的密切沟通，就联合用药方案设计和申报路径进行充分讨论。

在联合治疗开发的监管程序中，包括申报路径、申报资料要求、年报递交、上市申报要求和路径，以及联合治疗信息在单药说明书中如何呈现在内的各环节的规范管理，仍是目前申请人最为关心的，因为这对联合治疗开发有着更为直接的影响。

1）联合治疗早期临床试验中，单药研究和联合治疗的衔接

从行业的角度，对于联合治疗药物的早期开发，从科学上应该首先获得单药安全性和药代动力学数据，但为了提高联合治疗药物研发工作的效率，建议允许IND中同时提交单药和联合治疗剂量爬坡和队列扩展研究，在首先完成单药相关研究的情况下，应由安全审查委员会(SRC)或数据监查委员会(DMC)进行评估是否可以进入联合治疗阶段。如需要，CDE可在临床批件中，要求申办方在完成单药相关研究后，提交临床数据，作为事后评估依据。

２）联合治疗开发的上市申报路径

从行业的角度，建议允许企业在完成临床试验后，根据《药品注册管理办法》及CDE相关指导原则，可以直接申报NDA/BLA。对于联合治疗中，已上市药物一方（且未申报联合治疗IND），在不侵犯另一方权益的前提下，建议允许其可以使用联合治疗的临床数据直接申报上市许可批准，即“一报一批”。这样可以有效简化不必要的行政流程，有利于联合治疗的快速批准上市，满足患者的用药可及性。

展望未来

抗肿瘤治疗仍然存在高度未被满足的临床需求，抗肿瘤药物联合治疗是这一领域的开发趋势。围绕以患者为核心的研发理念，相信通过各方的携手努力，肿瘤患者将会获益于更好的治疗选择。