引言

2016年3月，由原国家食品药品监督管理总局发布的《化学药品注册分类改革工作方案》正式实施，拉开了我国医药产业转型升级的序幕。不论是重新界定的新药及仿制药范围，还是首度确定的改良型新药概念，都给我国的新药研发带来了巨大的影响。

改良型新药是对已上市药品的改进，强调“优效性”等特点，具有高成功率、高回报、低风险、生命周期长等诸多优势，已成为全球新药研发的主流。作为国内专业提供新药临床研发全流程“一站式”服务的CRO企业，武汉普渡生物通过以临床价值为导向的全面信息调研，为改良型新药的立题提供参考与支持。

武汉普渡生物创始人、首席科学官 黎维勇

“出海”道路曲折但前途光明

改良型新药最大的优势是临床价值，更安全、更有效、顺应性更好是其显著特点。笔者最早接触改良型新药是2000年在加拿大BC肿瘤研究中心（BC）留学时参与长循环脂质体及热敏脂质体研制及其PK/PD评价，在此期间对改良型新药的意义有了深刻的认知，并为将来武汉普渡生物的改良型新药产品研发服务提供了契机。

阿霉素脂质体是印象最深刻的改良型新药，这是美国FDA批准的第一个聚乙二醇（PEG）化长循环脂质体。通过对阿霉素进行脂质包裹，再加上聚乙二醇化技术加固稳定性后使得药物粒径增大，不容易从正常组织的血管间隙漏出，稳定性高，大大降低心脏毒性、降低免疫源性的同时实现靶向给药，增加了阿霉素对肿瘤的聚集性。

中国的改良型新药研发虽起步较晚，但目前正处于百业待兴的发展阶段。由于契合市场导向（集采）和政策导向（临床价值），具备一定研发实力的企业正在转型布局及开发改良型新药，并尝试将产品推向海外。武汉普渡生物提供的改良型新药研究开发服务在整体业务中的占比为10%左右，近年来也在逐渐增加。

作为专注于仿制药与创新药临床试验研究领域的专业技术服务的临床CRO企业，武汉普渡生物可为客户提供全面的研发服务，这包括：

1、提供立项咨询及开发策略：以临床价值为导向进行信息调研，在有效性、安全性和顺应性三个维度调研确定临床优势及价值；

2、早期成药性评价：以PK/PD（药代/药效）参数优化处方工艺，尽快获得达到临床价值的处方工艺；

3、临床评价：设计Ⅰ～Ⅳ期临床方案，开展临床试验；

4、PK-PD模型构建与仿真、生物检测、数据管理与统计分析、药物经济学、药物警戒、真实世界研究：

5、注册申报服务。

以服务的吸入制剂为例，吸入的药物可以快速和“无创”地输送到呼吸道，该给药方式会导致身体其他部位的暴露量低，从而最大限度地减少全身不良反应，且可能在呼吸道产生有益的治疗效果。如将抗呼吸道病毒感染的口服或注射剂改成雾化吸入制剂，将药物直接靶向到口服或肠胃外给药难以达到的呼吸道感染部位，导致较高的局部药物浓度，降低全身药物浓度，减少药物与肠道微生物群的接触，在增效的同时减少全身不良反应。

缺乏临床价值考虑终会被淘汰

沐浴着药审改革春风，国内制药企业焕发出前所未有的创新活力。在药政改革掀起的创新浪潮下，本土药企大力转型布局创新药研发。尽管改良型新药的申报数量近年来也保持攀升态势，但在受到资本热捧的一类新药的耀眼光芒面前仍略显暗淡。

这是由于一类新药的分子是全新的，其制剂研发、药理毒理、临床疗效和安全性等都是未知的，需要通过大量的探索性及验证性研究才能上市，该过程涉及多学科交叉协调合作，是一种技术密集型研发。而改良型新药的药物分子其有效性和安全性在前期已经被验证过，体现出来的技术投入有限，其次是曾经市场上的一些改剂型品种为了市场营销而改，并没有体现临床价值。

改良型新药的价值在于优化已上市产品，使其具有与被改良药品相比的明显临床优势。为改而改、缺乏临床价值考虑的产品终究会被市场淘汰，而真正体现临床价值的改良型新药的商业价值仍然潜力巨大，例如脂质体抗肿瘤制剂（伊立替康、多柔比星）、白蛋白纳米粒（紫杉醇白蛋白型）、PEG修饰的长效制剂（纳洛酮）、长效缓释微球（帕利哌酮）、缓控释制剂（硝苯地平控释片）等的商业价值远大于改良前的制剂。

此外，二类新药也并不是简单的剂型、用途或组分改变，仍然考验着研发药企的经验积累与技术沉淀。例如我们在改良型新药研发服务过程中，开发药替格瑞洛缓释制剂就遇到了较多的挑战。研究显示，保持一定的替格瑞洛血浆浓度即可以提供90%或更大的血小板抑制率。原研上市的速释制剂血药浓度波动明显，且仅可维持12小时的药效，因此需一日2次给药以保证药物的疗效。

开发替格瑞洛缓释制剂的目的是为了提高患者用药的依从性（一日1次），同时满足首次给予负荷剂量的需要。经过攻坚克难，在药代参数（PK）上，每天给药1次的血药浓度达到治疗窗范围，与每天给药2次的普通制剂相当，但达峰浓度（Cmax）降低；与此同时，在药效指标（PD）方面，抗血小板作用达到临床有效治疗水平；由于Cmax下降，在不良反应方面，出血时间缩短，可以减小临床长期用药时的出血风险。

“出海”道路曲折但前途光明

中国创新药最终的征程必然是全球市场，如今不少本土企业的改良型新药已经“出海”实现中美双报。国家药监局已经于2017年6月正式加入ICH，目前中国的新药研发正在跟跑及并跑阶段，由于改良型新药属于全球首创新药，只有走出国门抢占全球市场才能做大做强，最终中国药企才能处于领跑角色。

例如注射用利培酮微球（II）相比改良前的制剂，无需再服用口服制剂，且能更快达到稳态血药浓度，对于急性期发作，依从性和配合度不好的患者，能快速控制症状。除中国市场外，瑞欣妥®还在多个海外市场进行开发，目前其在美国处于505b(2)上市申报阶段，在欧洲完成I期临床试验；其专利涉及中国（包括大陆和香港）、美国、欧洲、日本、韩国、俄罗斯、加拿大、澳大利亚的全球多个国家或地区。

在创新药“出海”的热潮下，辨析国内改良型新药和美国505(b)(2)路径的审评审批差异，有助于本土药企拓展海外成熟市场。美国的505(b)(2)路径可以适用于两种类型的申报，分别是新化学分子（NCE）和已批准药物的改变。当部分申报所用数据不是由申请者开展的试验得来，同时申请者又没有权限引用这些试验原始数据时，NCE就必须通过505(b)(2)路径进行申请。505(b)(2)路径用的最多的是对已批准药物的改变，包括适应症、配方、剂型、给药途径、用药方案等。

但值得注意的是，某些按505(b)(2)申报的药物在我国现行法规中不能按改良型新药来申报，如已批准药物的活性代谢物、新的给药规格、新的给药方案、已批准药物处方药与非处方药之间的变更、天然或基因重组活性产物等；另外，505(b)(2)申报不强制要求提供立题目的与依据、自评估报告和部分证明性文件，新注册2类的申报要求提供研究依据、研究思路和研究过程的所有相关资料，特别强调临床优势；最后，505(b)(2)的数据保护体现为市场独占期和专利独占期，而我国改良型新药的数据保护主要体现为新药监测期和专利独占期。

《中国药企出海白皮书》显示，中国药企正在走向全球化“新蓝海”。在全球化的大环境下，以505b（2）途径进行新药上市申请（NDA）是大势所趋，尽管有曲折，但前途一片光明。

手记

改革创新是时代精神的不变核心，以务实创新之姿，顺时代发展之势，是国内制药企业在新形势下实现高质量发展的必然要求。立足于明确的临床需求，凭借着更高的研发“性价比”优势，改良型新药已成为全球药物研发的一大趋势。

中国制药企业要走好改良型新药的研发道路，首先要以临床优势为导向进行选题，通过化学、生物工程技术或制剂手段达到临床优势，从而获得临床与市场认可；与此同时，要加强国际合作，通过license-in或license-out提升改良型新药的市场竞争力；最后则是增强技术壁垒，强化知识产权布局和保护。

改良型新药的研发申报是对已上市药品不断改进的重要方式，被业界誉为“站在巨人肩上”的新药开发模式。但在我国医药原始创新能力存在短板、“多链协同”的生物医药产业生态需不断完善的背景下，开发改良型新药的困难与挑战仍然不容小觑。

在立题层面上，药企的信息调研与临床实际需求结合的深度有待加强；而从药物层面来看，高精尖的制剂人才不足，特殊仪器设备及关键辅料仍有待进一步开发；在临床层面上，体现改良型新药特点的临床方案设计同样有待于提升；最后是政策层面，改良型新药的研究指导原则（临床前研究、药学及临床等）还有待完善。