今日，辉瑞（Pfizer）公司公布了两款口服GLP-1受体激动剂danuglipron和PF-07081532的最新临床试验结果。试验结果显示，两款口服GLP-1受体激动剂均在服用几周内，就开始显著降低患者的体重和血糖指标。辉瑞表示，这两款在研疗法具有成为潜在“best-in-class”口服GLP-1受体激动剂的潜力。

肥胖症和2型糖尿病代表着全球性的未竟医疗需求。据估计，到2030年，全球肥胖症患者将达到11.2亿，而2型糖尿病患者达到6.43亿。肥胖症会显著提高多种合并症的风险，包括超过200种慢性疾病。

胰高血糖素样肽1（GLP-1）是肠道细胞分泌的一种多肽类激素，它通过与GLP-1受体相结合，刺激胰岛素的分泌，并且抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的新陈代谢。同时，它还能够能起到延缓胃排空和抑制食欲的后果。因此，它是治疗肥胖症和2型糖尿病的有力靶点。

目前，已经有多款GLP-1类似物获批上市，它们通过对多肽结构的改造，不断延长GLP-1类似物的半衰期。比如诺和诺德的司美格鲁肽（semaglutide）的半衰期延长到了165个小时，它在2017年底获得FDA批准，成为每周注射一次的GLP-1受体激动剂。

不过这些药物均需要患者接受注射使用，患者更为倾向便捷的口服药物。2019年，诺和诺德的口服司美格鲁肽获得FDA批准上市，成为口服GLP-1受体激动剂开发的重要里程碑。这一配方将司美格鲁肽和吸收增强剂结合，在促进多肽吸收的同时防止它们被胃中肽酶降解。然而它仍然需要在特定时间服用来维持有效的吸收剂量。

▲GLP-1受体激动剂的不断演变（图片来源：参考资料[2]）

辉瑞公司开发的danuglipron和PF-07081532是两款小分子GLP-1受体激动剂，与大分子GLP-1类似物不同的是，它们的服用更为简便，不受食物或者服用时间的限制。在danuglipron基础上优化的PF-07081532具有更长的半衰期，支持每日一次的口服使用。

今天辉瑞公布了PF-07081532在2型糖尿病和肥胖症患者中进行的1b期临床试验结果。试验结果显示，接受治疗6周后，接受每日一次PF-07081532治疗的2型糖尿病患者的空腹血糖水平显著下降，接近正常水平的阈值。

▲PF-07081532显著降低2型糖尿病患者的空腹血糖水平（图片来源：辉瑞官网）

同时，在2型糖尿病和肥胖症患者中，PF-07081532剂量依赖性降低患者的体重。接受最高剂量治疗的患者在接受治疗4-6周后体重平均比基线降低约10斤。

▲PF-07081532剂量依赖型降低患者体重（图片来源：辉瑞官网）

今天公布的试验结果还包括danuglipron在治疗2型糖尿病患者的2b期临床试验的16周结果。试验结果显示，在接受治疗16周之后，所有剂量组患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平与安慰剂相比均显著降低。在最高的两个剂量组（80 mg每日两次和120 mg每日两次），HbA1c水平与基线相比降低0.96和1.18个百分点。

▲Danuglipron显著降低HbA1c水平（图片来源：辉瑞官网）

在降低患者体重方面，danuglipron也取得良好的效果，最高的两个剂量组患者的体重在16周后与安慰剂相比显著降低，最高剂量组平均体重降低接近10斤，并且没有达到平台期。

▲Danuglipron显著降低患者体重（图片来源：辉瑞官网）

安全性方面两款药物的耐受性和安全性与已有GLP-1受体激动剂相似，主要不良事件为轻度，最常见的不良事件为胃肠道反应，包括恶心、腹泻和呕吐。

基于这些积极结果，辉瑞计划开展2b期临床试验，进一步评估两款口服GLP-1受体激动剂的效果和安全性，并且根据综合结果，选择一款在研药物进入3期临床试验。

从第一款GLP-1受体激动剂药物获得FDA批准到口服司美格鲁肽上市。GLP-1受体激动剂已经经过了数次迭代，如今小分子口服GLP-1受体激动剂的进展，有望为2型糖尿病患者和肥胖症带来了更有效、更便捷的治疗手段。我们期待医药生态圈成员的共同努力，能够为广大患者带来更多更好的疗法。

出处：https://s28.q4cdn.com/781576035/files/doc_presentation/2022/09/2022-EASD-IR_Presentation_FINAL.pdf