来源：新浪医药 2018-1-11

美国制药巨头默沙东（Merck & Co）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理新型 HIV 药物 doravirine（MK-1439，DOR）的 2 份新药申请（NDA）。DOR 是一种实验性非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI），目前正在多个临床研究中进行开发，用于 HIV- 1 成人感染者的治疗。这 2 份 NDA 中，其中一份申请将 DOR 作为一种每日一次的单一片剂，联合其他抗逆转录病毒药物，为患者提供一种量身定制的完整治疗方案；另一份申请将 DOR 与拉米夫定（3TC）和替诺福韦酯（TDF）组成的固定剂量组合单一片剂（DOR/3TC/TDF），作为一种每日一次的完整治疗方案。FDA 已指定这 2 份 NDA 的处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为 2018 年 10 月 23 日。

默沙东研究实验室全球临床开发副总裁 George Hanna 博士表示，自从 HIV 流行以来，默沙东一直致力于研究和满足 HIV 群体的需求。DOR 是该公司开发出的一种新的 HIV 药物，将为患者提供一种有意义的新治疗选择，解决该领域存在的未满足医疗需求。

DOR 两份 NDA 的提交，是基于 2 项正在开展的 III 期临床研究（DRIVE-FORWARD，DRIVE-AHEAD）的数据。这 2 个研究分别评估了 DOR 分别联合 2 种背景 NRTI 组合的完整治疗方案以及 DOR/3TC/TDF 固定剂量组合单一片剂完整治疗方案的疗效和安全性。除了这些研究之外，默沙东正在开展另一项 III 期临床研究 DRIVE-SHIFT，在接受其他抗逆转录病毒方案实现病毒学抑制的 HIV- 1 成人感染者中，评估转向 DOR/3TC/TDF 方案的疗效和安全性。

DRIVE-FORWARD：DOR 单片联合背景 NRTI 疗效强劲，血脂参数更优

DRIVE-FORWARD（NCT02275780）是一项多中心、双盲、随机、非劣效性研究，在 769 例既往未接受抗逆转录病毒药物治疗（初治）HIV- 1 成人感染者中开展。入组该研究的患者在治疗前的 HIV-1 RNA≥1000 拷贝 / 毫升，研究中，这些患者以 1:1 的比例随机接受 DOR（100mg 剂量，每日一次），或利托那韦（ritonavir）增效的达芦那韦（darunavir）（DRV+r，800mg+100mg，每日一次），各组同时接受研究者所选择的 2 种常用 NRTI 背景方案（TDF/FTC 或 ABC/3TC，每日一次），治疗直至 96 周。该研究的主要终点是治疗第 48 周时实现 HIV RNA＜50 拷贝 / 毫升的患者比例，预先定义的非劣效性边界值为 10%。次要终点包括 DOR 和 DRV+ r 对空腹血脂的影响、CD4+ T 细胞计数从基线的变化，耐受性。

研究结果显示：（1）769 例受试者中有 766 例接受了研究药物（每个治疗组 383 例）并纳入了疗效和安全性分析（平均年龄 35.2 岁，84% 男性，73% 白人，87% 接受 TDF/FTC）。在治疗第 48 周，DOR 治疗组实现 HIV-1 RNA＜50 拷贝 / 毫升的患者比例为 83.8%（n=321/383），DRV+ r 治疗组为 79.9%（n=306/383，差异 =3.9%，95%CI[-1.6，9.4]），数据达到了非劣效性标准。（2）在基线 HIV-1 RNA＞100000 拷贝 / 毫升的亚组中，治疗第 48 周时，DOR 治疗组和 DRV+ r 治疗组实现 HIV-1 RNA＜50 拷贝 / 毫升的患者比例分别为 81.0%（n=64/79）和 76.4%（n=55/72）。（3）主要安全性终点方面，不良事件发生率（总体、严重、药物相关、治疗停药）在 DOR 治疗组和 DRV+ r 治疗组相似，最常见的药物相关不良事件（＞5%）为腹泻（5.5% vs 12.8%）、恶心（6.5% vs 7.6%）和头痛（6.0% vs 2.6%）。（4）次要终点方面，DOR 治疗组空腹 LDL- C 和 non-HDL- C 水平相对基线降低（分别为：-4.5mg/dL 和 -5.3mg/dL），DRV+ r 治疗组空腹 LDL- C 和非 -HDL- C 水平相对基线均表现升高（分别为：+9.9mg/dL，+13.8mg/dL），数据具有统计学显著差异（空腹 LDL-C：差异 =-14.6mg/dL，95%CI[-18.2，-11.1]，p＜0.0001；空腹 non-HDL-C：差异 =-19.3，95%CI[-23.3，-15.4]，p＜0.0001）。

该研究证实：在初治 HIV- 1 成人群体中，与 2 种常用背景 NRTI 方案联合用药时，在治疗第 48 周，DOR 表现出了强劲的疗效，与 DRV+ r 相比具有非劣效性，并与基线 HIV-1 RNA 水平无关。安全性方面，DOR 的安全性和耐受性良好，与 DRV+ r 相比具有更优越的血脂参数属性。

DRIVE-AHEAD：DOR/3TC/TDF 复方单片疗效强劲，神经精神安全性更好，血脂参数更优

DRIVE-AHEAD（NCT02403674）是一项多中心、随机、双盲、非劣效性研究，在 734 例既往未接受抗逆转录病毒药物治疗（初治）HIV- 1 成人感染者中开展，评估了每日一次固定剂量组合单一片剂 DOR/3TC/TDF（100mg/300mg/300mg）相对于每日一次固定剂量组合单一片剂 EFV/FTC/TDF（600mg/200mg/300mg）的疗效和安全性。入组该研究的患者在治疗前的 HIV-1 RNA≥1000 拷贝 / 毫升，研究中，这些患者以 1:1 的比例随机接受 DOR/3TC/TDF 或 EFV/FTC/TDF 治疗直至 96 周，随机化分组通过 HIV-1 RNA 水平（≤/＞100000 拷贝 / 毫升）和乙肝 / 丙肝共感染（是 / 否）进行分级。研究的主要疗效终点是治疗第 48 周时 HIV RNA＜50 拷贝 / 毫升的患者比例，预先定义的非劣效性边界值为 10%。主要安全终点是治疗 48 周期间发生下述神经精神不良事件的患者比例：头晕、睡眠障碍和紊乱、感觉改变。次要终点包括：DOR/3TC/TDF 和 EFV/FTC/TDF 对空腹血脂的影响、CD4+ T 细胞计数从基线的变化，耐受性。

研究结果如下所示：（1）734 例受试者中有 728 例接受了研究药物（每个治疗组 364 例）并纳入了分析（平均年龄 33 岁，85% 男性，48% 白人）。在治疗第 48 周，DOR/3TC/TDF 治疗组实现 HIV-1 RNA＜50 拷贝 / 毫升的患者比例为 84.3%，FEV/FTC/TDF 治疗组为 80.8%（差异 =3.5%，95%CI[-2.0，9.0]）。（2）主要安全性终点方面，DOR/3TC/TDF 治疗组头晕、睡眠障碍和紊乱、感觉改变发生率比 EFV/FTC/TDF 治疗组低（分别为：8.8% vs 37.1%[p＜0.001]，12.1% vs 25.5%[p＜0.001]，4.4% vs 8.2%[p=0.033]）。（3）次要终点方面，DOR/3TC/TDF 治疗组空腹 LDL- C 和 non-HDL- C 水平相对基线降低（分别为：-1.6mg/dL 和 -3.0mg/dL），EFV/FTC/TDF 治疗组空腹 LDL- C 和非 -HDL- C 水平相对基线均表现升高（分别为：+0.7mg/dL，+13.3mg/dL），数据具有统计学显著差异（空腹 LDL-C：差异 =-10.0mg/dL，95%CI[-13.5，-6.5]，p＜0.0001；空腹 non-HDL-C：差异 =-17.0，95%CI[-20.9，-13.2]，p＜0.0001）。

该研究证实：在初治 HIV- 1 成人群体中，在治疗第 48 周，DOR/3TC/TDF 单一片剂方案与 EFV/FTC/TDF 单一片剂方案在疗效方面具有非劣效性和相似性，并与基线 HIV-1 RNA 水平无关。DOR/3TC/TDF 方案的安全性和耐受性良好，神经精神事件明显少于 EFV/FTC/TDF 方案，同时具有更好的血脂参数。