近日，在国家卫健委、国家药监局等多方努力下，作为临床急需药品临时进口的原研药，也一度被称为“救命药”的氯巴占在北京协和医院开出全国第一张处方，这意味着临床急需药品临时进口政策落地，用药可及性问题得到缓解，惠及患者及家庭。

本文对罕见病用药现状、罕见病药品的注册申报政策、真实世界研究等内容进行分析和整理，并探索数据智能技术在罕见病药品注册中的价值。

罕见病的概念，特点及患病人群分布现状

罕见病是一类具有单病种发病率低、发病机制复杂等特点的疾病，多数为慢性疾病，且儿童期就发病，该类疾病常常危及生命。在全球范围内，对于罕见病概念的界定尚未完全统一，目前中国罕见病最新定义是：新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万的疾病[1]。

2022年6月27号，国家药监局综合司发布了《关于进一步加强外资企业服务工作的通知》，罕见病药物/孤儿药、儿童用药再次被提及。自2013年国家食品药品监督管理局发布了《关于深化药品审评审批改革进一步鼓励创新的意见》起，我国药品政策法规持续关注着罕见病患者的用药情况，鼓励罕见病药物的引进、上市和研发。

根据美国罕见疾病组织（NORD）官网信息，目前全球已知的罕见病超过7000种。虽然每种疾病的患者人数并不多，但是受罕见病影响的总体人数却非常庞大。NORD官网信息显示，全球罕见病患者已超过3亿，其中50%患者是儿童。参照《中国罕见病定义研究报告2021》，中国罕见病患者已超过2000万，由于我国目前对于罕见病诊断和认识程度的不足，罕见病确诊的平均年限比较长，甚至有很多患者至成年才被确诊。

根据经济学人智库发布的《无声的苦难：亚太地区罕见病的认知与管理评估》的数据，了解到在中国大陆,受访者表示患者接受最佳或次佳治疗的平均比例（见下图）。其中给予最佳循证治疗的比例只占23.70%，而因缺乏核准上市药品而未给予循证治疗的17.4%和因缺乏临床治疗指引而未给予循证治疗的22.40%都是有可能在引进对应药品和加强推广后解决的。随着中国的医疗条件逐步增强，相信会有更多的罕见病患者被诊断出来。

（数据来源：《无声的苦难：亚太地区罕见病的认知与管理评估》）

在我国，目前无有效药品、有效药品尚未在国内上市、药品价格昂贵是影响罕见病群体保障的三个主要因素[2]，其中，罕见病用药价格的是患者着重考虑的部分。虽然我国罕见病用药保障机制已经逐步建立，每年均有罕见病用药纳入医保目录，但仍有个别罕见病用药价格极其昂贵，严重影响了患者用药可及性。

纵观全球，罕见病用药的研发也在尝试多种政策方面的支持，例如美国的《孤儿药法案》，日本《罕见病用药管理制度》对于罕见病用药在税收、申请费用、临床研究资金资助、药物注册等方面都有优惠政策；我国2020年新修订的《药品注册管理办法》和近期《药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》中也对罕见病新药有着明确的优先审评审批政策和市场独占期政策，这些政策有利于减轻企业在研发、临床试验等方面的经济负担，从而推动更多罕见病新药在我国上市。

现阶段，我国除了在医保政策方面对于罕见病用药保障机制方面逐步推进，同时也在积极探索普惠型商业保险、慈善救助等方式探索缓解罕见病费用昂贵的现状。

罕见病药物的市场规模

据统计，截至2020年11月，《第一批罕见病目录》中 121 种罕见病中有 75 种罕见病在美国、欧盟及日本有治疗药物上市销售。在这 75 种有治疗药物的罕见病中，仍然有 19 种罕见病的治疗药物未在我国上市，存在“境外有药，境内无药”的情况。截至2022年5月18日，在中国国家药监局药品审评中心（CDE）正式发布的三批共计73个品种的《临床急需境外新药名单》中，还有19个品种从未在中国进行申报。

中国罕见病药物市场[3]于2016年及2020年分别占全球罕见病市场的0.4%及1.0%，随着中国不断改革以向市场推出更多创新药物及提升可得性，预计2025年国内孤儿药（罕见病药物）市场规模为64亿美元（如下图所示），2020-2025年CAGR为37%。对比国外较为成熟的罕见病市场，我国罕见病市场还有较大的潜力。

（数据来自：华经产业研究院）

某些大型医药研发和生产厂家已经有优秀产品进入市场，如盐酸芬戈莫德（Fingolimod Hcl Ora Lcapsules），治疗复发型多发性硬化症；依洛硫酸酯酶α注射液（Elosulfase Alfa ），适用于IVA 型黏多糖贮积症患者（MPS ⅣA），十分契合中国对于罕见病用药的优惠策略，注册到上市仅仅用了三个月。再比如赛诺菲研发生产的阿加糖酶β，其纳入优先审评程序后，豁免了国内临床试验，直接以境外临床试验数据作为依据而申报药品上市，在一个自然年后获得上市批准。

目前治疗罕见病药物的注册申报政策

自 2015 年起，为了解决罕见病治疗药物可及性问题，我国政府多部门陆续出台多项鼓力罕见病治疗药物引进、研发生产及加快注册审评审批的具体政策措施[4]。

对于国外已上市的中国临床急需的产品如果满足以下几个特征条件，便可以申请免临床试验，在上市后即开展真实世界研究：

在国外有安全性和有效性数据

国内外临床实践、疾病和患者特征无明显不同

国内无有效治疗药物且临床急需

如果国外研究数据相对充分，但是存在种族差异，则需要申请国内临床试验。

下图是罕见病用药在中国申报IND和NDA的流程，对于在《临床急需境外新药名单》里的药物，根据《药品上市许可优先审评审批工作程序》，药审中心受理后可直接纳入优先审评审批程序，NDA审评时限仅为70个工作日。进行注册检验时，在注册检验通知下发后的2个工作日内，申请人即可将注册检验所需资料及样品等送至药检机构。

对于不在临床急需名单的罕见病药物，经与CDE沟通交流确认后，可以向药品审评中心提出优先审评审批申请，审评审批时限也将有较大缩短，例如：药品上市许可申请的审评时限为一百三十日；注册检验通知后5个工作日内可将注册检验所需资料及样品等送至药检机构。

（治疗罕见病药物在IND和NDA申请时的注册流程图）

中国药品行业还处在发展期，NMPA近些年频繁更新新法规，很多国内外企业对罕见病用药这一领域的相关法规市场，成本和收益都不十分了解。并且罕见病用药的研究和生产机构较少，申报策略也不够完善，还未积累足够的经验。

医渡科技旗下开心生活科技（HLT）作为国内一家知名的CRO，在罕见病用药的注册方面的优势，包括但不限于：

与监管机构有良好的沟通协作

具有海南博鳌的真实世界研究的合作项目经验

拥有丰富的IND和NDA经验，对于国内外罕见病用药的注册策略也进行了探究

罕见病患者多数集中于儿童时期发病

根据国际罕见病数据库Orphanet提供的数据，约72%的罕见病是遗传物质的结构改变或调控异常造成的，即为遗传性疾病。经过数据统计，超过50%的罕见病是在儿童时期发病的。在卫健委和其他4个部门联合制定的《第一批罕见病目录》中，可在儿童时期发病的罕见病占比较大，临床急需性更强。

考虑到我国儿童药物研发及药品注册中的实际需要[5]，及时传递药品监管机构对于新研究理念与方法的考虑，CDE在2020年05月18日发布了《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（征求意见稿）》，指出真实世界研究也可应用于儿童罕见病：针对罕见病，或一些缺乏有效治疗手段的儿科危重症、早产儿或新生儿疾病的药物研发，可能存在着由于科学、伦理或实施等方面的原因而无法开展传统的随机对照临床试验的情况，真实世界数据可以作为单臂研究的历史或外部对照。

罕见病药物探索深入到真实世界研究中

中国目前还缺乏足够的罕见病药物品种，除了引进国外已上市的药物，国内的某些企业也在积极研发和探索中。在通常情况下，进口药物也需要在国内进行随机对照临床试验方可被批准上市。而对于罕见病药物临床试验来说，目标人群极少，进行随机对照临床试验极其困难，很难达到随机对照双盲的要求，甚至还面临伦理问题，势必大大延长孤儿药用于临床治疗的时间[6]。

为进一步指导和规范真实世界证据用于支持药物研发和审评的有关工作，2020年1月7日，国家药监局正式发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》。指导原则指出，真实世界应用于支持药物监管决策，涵盖上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节。

目前我们可以针对某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，采用基于真实世界证据作为外部对照的单臂临床试验，为新药注册上市提供有效性和安全性证据；在针对某些罕见病的临床试验中，由于病例稀少导致招募困难，也可以考虑以自然疾病队列形成的真实世界数据作为外部对照的基础。

HLT在罕见病药品注册过程中的优势

开心生活科技（HLT）是医渡科技（2158.HK）旗下提供生命科学解决方案的版块，基于集团与自身的医疗数据集成和智能化数据处理技术，HLT在罕见病真实世界研究中具有明显的优势。

首先，HLT依托医疗智能技术，在获得医院充分授权的前提下，通过数据分析智能驱动，了解特定罕见病的疾病分布和诊疗模式，为药企提供完善的研发路径和方案设计，促进患者招募。

其次，HLT拥有先进的研究数据处理技术和完善的试验软件，同时拥有经过实践验证的电子数据合规提取、文本结构化、数据标准化等技术，通过高效高质量的数据治理，生成项目数据。与此同时，HLT根据监管部门的法规指南，建立了完善的SOP，有严谨的质控体系。

在严格的SOP规范下，HLT开发并使用了具有完全自主产权的试验软件，如EDC、ePRO、随机发药系统、eTMF等工具，尤其是HLT开发的远程智能临床试验平台（DCT），创新性的以患者为中心，可以与研究者在线视频访视，不再受地域等条件限制，为招募和管理珍贵的罕见病受试者提供了优越的条件。

多年来，HLT深耕真实世界研究领域，在国内罕见病真实世界研究领域积累了丰富的项目经验，具备多重优势。HLT以人工智能驱动医疗创新解决方案，为企业提供高质量的循证医学、药物经济学等证据的辅助决策，对药品引进给予科学评估，优化临床开发路径，使开发风险降低，在不同适应症之间，寻求更加合理的组合，助力企业加速新药审批，扩大产品适应症，进一步提升药品的可及性。

小结

本文论述了治疗罕见病药物的研发现状，并对未来利用医疗智能技术进行真实世界研究进行了展望。HLT协助企业开展药品上市前后的真实世界研究，助力企业产品形成从上市前到上市后准入与临床及注册相关的完整证据链，深度挖掘产品价值。

相信随着真实世界研究的快速发展，未来罕见病领域会有更多具有临床价值并适用于临床急需的产品在我国上市。

（本文参考了诸多关于罕见病药物的文章和数据，如有未明确注明之处请联系作者加注。同时，特别感谢HLT真实世界研究组荣小辉老师提供的宝贵资料。）

参考文献：

[1] 中国罕见病定义研究报告（2021）

[2] 安朴，关于我国罕见病用药保障的几点建议，中国医疗保险，2022年7月6日

[3] 数据来源：华经产业研究院

[4] 王雪，赵聪，我国罕见病用药可及性现状分析，中国临床药理学杂志，第37卷第8期2021年4月(总第 334 期)

[5] CDE《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（征求意见稿）》，2020年05月18日

[6] 陈烁冰 于锋，关于罕见病与孤儿药运用真实世界研究的发展建议 ，国际药学研究杂志 ，2019年9月 第46卷 第9期