“中国的医药创新还有很长一段时间都将处于Follow-on的阶段。”

“好在这种Follow已经从过去的Slow-follow推进到了现在的Fast Follow。”

的确，当前国内创新药的跟进已经从过去跟进海外已上市药物的研发前移到那些正处于临床阶段甚至临床前研究的新靶点与新技术的FIC药物。跟得越快，机会越大。中国药企的身影越来越多地出现在全球研发的第一梯队中。

但跟得越紧，也意味着风险越大。

曾被誉为二代PD-1的全球首个PD-LI/TGF-β双功能融合蛋白M7824研发终止，在这一靶点已经进入临床的Fast Follow者有包括恒瑞、正大天晴、齐鲁在内的十余家中国公司；

罗氏在研的明星靶点TIGIT因多项临床未达预期而“走下神坛”，让处在全球研发次席位置、该靶点药物license-out潜在金额高达28亿美元的百济压力陡增；

FDA对P13K抑制剂几乎全面“say no”的窘境，让国内拥有同靶点药物的制药企业紧张了起来……

Fast Follow多被看作是站在了First-in-Class的“巨人的肩膀”上，成药性更高、风险相对降低、研发周期也随之变短。但如果“巨人”倒下，肩膀上的跟随者们，也同样会陷入尴尬的境地。当未来一个阶段中国的医药创新仍然以Fast Follow on为主流时，药企究竟该“跟”得多靠前？当被跟随的FIC研发中或上市后出现问题时，跟随者又该如何规避风险？

01 怎样跟才是一个好的跟随者？

“实际上以me too和me better为代表的迭代创新是当前全球创新药的主流，像立普妥、Keytruda以及阿达木单抗等等，过去或如今全球销售金额靠前的很多药品都是Fast Follow，而不是First-in-Class。”百济神州总裁吴晓滨此前接受E药经理人采访时曾这样说道。

对于绝大多数国内创新药企而言，“Fast Follow”是最容易且快速实现自身价值变现的有效途径。选择跟在FIC后面成为Fast Follow者，通过差异化研究实现突破，是更快速的途径。对于巨人的肩膀上的跟随者，有投资者指出，“Fast Follow”药物的成药性大大提高，失败的风险降低，研究开发的时间周期也缩短，同时对人才和资金要求相对降低了，但是不可回避的问题是，如今国内的Fast Follow已经陷入了严重的内卷。

“太浮了！”一位本土创新药企海外研发人员感叹道，如今的国内药企有个普遍现象，一旦看到某个靶点热门，就一窝蜂拥上去，但有些项目的基础研究做的并不扎实，一味地追求Fast，最终成了Me-worse。同时，即使是做跟随者，也需要面对新药研发中的失败风险，基础研究不扎实、过于同质化的抄作业，一旦某个靶点的FIC项目遭遇“拦路虎”，只顾着抄作业的跟随者也很容易随着“夭折”。即使一款新药走过了漫长的研发期，甚至通过了快速审评走到上市，但最终又被FDA撤回或纳入讨论的药物案例也很多，比如不久前被撤回适应证的PI3K抑制剂与纳入ODAC会议讨论的PAPP抑制剂。

“新药必须容忍风险的存在，才能发现新的机会。”曾经历新药研发10年期的研发人员对E药经理人表示，即使国外的原研药物开发出现波折，Fast Follow的企业往往不会随意修改战略。“一旦选择了成为Fast Follow，如果因为风险而放慢速度，可能会导致更高的失败率。如果是针对尚无临床验证的项目，虽然要考虑相应的风险，也有可能因为被跟随者出现的失败而在短期内追赶上他们的机会。” 当然，如果是选择做Fast Follow中的me-better，则不一定需要时间上追得那么紧，只要能够研发出更好的药物分子，同样有望在上市后战胜对手。

对于Fast Follow企业的战略布局，E药经理人采访的多位业内人士均认为，研发不确定性广泛存在，风险与收益并存，和企业的战略紧密联系在一起，但是风险需要在预计范围内。企业在选择Fast Follow或者其他立项战略之时，已经考虑到各种策略的失败率和其他风险。作为公司的决策层，就应该考虑什么时候该停下来，具体做哪些调整，分析结果也至关重要。雅创医药CMO刘确认为，坚定走创新之路是不会变的。即使是做跟随者，也必须把基础研究做扎实，寻找差异化的突破。他指出，特别是公司决策者的观念应该有所改变，跟随是害怕失败，害怕失败的原因是为了稳妥，但是如全无差异的抄作业，又能收获多大收益呢？ 企业扎堆“Fast Follow”也意味着同质化产品对存量市场的激烈抢夺，安渡生物COO陈小敏认为，没有差异化的Fast Follow，即使进入市场也无法转化为巨大的价值，因此在立项时就应该考虑到上市后的情况，而不是“为了立项而立项”。

Fast Follow到底该怎么做？上述研发人员也给出了自己的愿景，理想的产业格局应该有差异化的板块。“最好的新药开发路径，就是以更加术业有专攻、整体原始创新度提升的方式来打造新药版图，但是这个前景的成长还需要时间。”有行业分析师认为，比如某些企业可以专注于Fast Follow，以足够快的研发速度开发能够满足本土医药市场需求的产品，也可以降低本土患者的用药成本。这个板块之间的拼杀和竞争会产生一些板块内体量大、相对优秀的企业。

还有一些企业则注重更加创新的领域，比如海外biotech与bigpharma之间成熟的产业链模式，“专门做孵化的公司，会从大学里开始和教授做沟通，完成从孵化到临床I期的阶段。进入I期后，会有专门从事临床试验的公司接手，当临床试验进入II-III期后，可能开始着手将产品卖给大药厂或选择IPO上市。”曾有投资人对E药经理人表示，“这很正常，欧美市场上这样的分工已经很清晰了，但目前国内这种形式还处在逐渐形成的过程当中。”

02 市场的容错率有多大？

Fast Follow并不应该是一个谈之色变的话题，不论是偏向“First-in-Class”，还是追求“Fast Follow”，都是不同企业根据自身能力、资金、所处市场等多方因素考量下做出的快速实现自身价值与利益最大化的战略选择。

以自研的方式跟I期、II期还是临床前，或者通过license in引入中后期或海外已上市产品甚至直接买下一家biotech公司，跟随的程度和方式，与不同公司所处的治疗领域布局、研发实力、现金流情况都十分相关。

对于现金流充足的公司来说，相较于动辄经历10年研发周期来说，license-in引入外部产品管线是快速补充自身研发布局的方式。不少药企BD负责人表示，国内很多药企看项目的角度都关注到了临床中后期，甚至已经在某些区域上市的项目，这样既做到了快速跟进，研发风险也相对更低。但是，不确定性的挑战依然巨大。此前鲜少license-in项目的恒瑞折戟于普那布林在FDA上市被拒，就曾被“嘲”BD能力不足。长期关注医药市场的投资人王禹表示，虽然国内投融资环境并不是那么悲观，但是很多投资人并不成熟，对创新失败的容忍度不高。

“我们一般很少去跟I期的项目，I期确实存在没被概念验证，只有一些初步数据及少量病例，这种情况确实风险很大。”一创新药企BD表示，BD团队综合评估能力以及对靶点生物学机制等了解也非常重要,“如果要求稳，就尽量往后靠，去直接把公司给买了，但这种就比较适合财大气粗的公司。”也有BD给出如此建议。

当然，与之相反也有BD更青睐于关注最早期的项目，“这类型项目前期投入资金不是很大，即使遭遇失败也在一定范围内。”对于这两种“极端”，有BD直言，不同公司的容错率和风险承受能力不一样，license-in进来的项目，研发失败或者遭遇意外，对一些公司来说，是一件较大的事情，但有些公司就会理解，这是一件“正常的事”。

对于引进项目后续产生的风险性，有药企BD给出建议，规避研发失败或审批遭拒带来大损失的方法有两个方面。一方面，在授权引进条款中写清如果因为某些原因，特别是隐瞒不报的因素导致FDA等监管机构拒绝批准，涉及重大的赔偿的属于原则性违约。另一方面，在里程碑付款时，尽量将节点向后期压。“这是目前普遍的做法，前期少放一点，上市后多放一点。”

多位受访者对E药经理人表示，当前国内的创新环境，不论是自研还是引进所导致的研发失败的包容度都没有那么大。“这与行业、市场的成熟度与经验相关。”国内一投资机构负责人表示，海外市场对于新药开发的流程、风险更加熟悉了解，一二级资本市场进入各类创投领域的方式和退出机制方式会更加灵活、多样。

在遭遇项目研发失利或遇阻时，如果企业本身有一定的现金流造血能力，那么短期之内会受到一定影响，长期来说则能够恢复过来。但如果对于抗风险能力较差的企业而言，加上企业自身没有license-out、产品商业化的造血能力，在license-in过程中产生风险则可能对企业现金流产生很大甚至关键性的影响。所以，理性的企业决策者一般不会把所有赌注放在单一产品身上。

03 监管也要Fast Follow

过去，国内已上市或处在上市申报中的产品往往已经经过海外多年的临床与使用，不论是安全性还是有效性都得到了验证。随着本土创新药物不断拉近与海外FIC药物在研究进度、上市审批的时间差，在原有适应证基础上拓展新适应症和联合疗法、探索新靶点新技术进行原始创新的时代已经到来。这也就对国内的药品审评审批与监管提出了更高的要求。

“国外同类药物的审评波折对国内项目的影响，的确有可能导致一款处在跟随的药物失败。”有药企研发人员告诉E药经理人。在上个月PI3K抑制剂度维利塞在FDA遭遇适应证撤回时，便有业内人士担心，石药的PI3K抑制剂已在国内上市，但在FDA的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）对PI3K抑制剂以单臂试验获批上市“说不”之后，国内监管机构是否会因此要求度维利塞增加临床试验还是未知数。对此，有临床药理学家告诉E药经理人，虽然FDA的会议决策并不一定会对国内已上市药物产生直接的影响，但相关药企也要重视起来，面对海外监管的变化，已经获批的药物很可能需要增加或修改说明书的警告，以提示其不良反应，后续适应证在国内的开发也可能严格受限。

美国作为全球创新水平最高的市场，以FDA为代表的监管机构在面对全球领先的新技术、新靶点时，也在不断反思和完善新药审评审批机制。比如在FDA中，有关人用药物的咨询委员会共有18个。虽然这类咨询委员会的建议并不具备法律效应，但FDA大多会采纳咨询委员会的建议。曾有数据显示，对比2008-2015年间召开的376次咨询委员会会议意见与FDA决议的统计，FDA采纳了78%的咨询委员会建议。

“从目前来看，虽然国内尚无通过外部咨询会议投票决定上市或撤销一款药品的机制，但随着国内创新水平的提升，不排除会出现类似机构。”有临床药理学家这样认为，FDA每一次召开ODAC会议所讨论的内容及会后投票结果都有公开透明的直播，参与投票的专家经过资格甄别、署名意见在网上公开。整个会议过程公开透明，会议中所指出的问题往往可以为后续的临床研究提过学习与借鉴，避免“后来者”走弯路。“如此前信达PD-1出海折戟，已经成为药企出海中必须进行深入研究和分析的案例。”此类咨询委员会的组织、公开的资料以及透明的观点等等，对药企而言都是获益的。

在当前国内创新药崛起的大环境下，药企与监管机构都是“Fast Follow”。“CDE的很多制度都学习自FDA。”有药企肿瘤医学事务负责人这样说道。面对产业中新靶点与新技术的不断涌现，国内药品监管机构也面临挑战。多位受访者表示，药企紧跟国际前沿领域的医药创新，监管机构则是通过借鉴FDA的相关经验，完善沟通与交流制度，与药企共同探索并解决新技术、新靶点带来是监管方面挑战，助力新药的研发。