周彩存

同济大学医学院肿瘤研究所所长

同写意临床研发俱乐部顾问

9月16日，同济大学医学院肿瘤研究所所长、同写意临床研发俱乐部顾问周彩存教授在同写意总裁会客厅活动——《创新药的破局与Biotech的未来》上做了题为“肺癌治疗与药物研发”的报告，本文根据报告内容整理。

肺癌靶向治疗和免疫治疗的疗效已经达到一个平台，在现有的基础上再往前走一点点，都很困难。那么我们现在应该关注什么？药物的研发，一定要有新的Biology、新的药物研发技术和药物发现赋能技术，才能跟上技术更新的节奏。以前我们找到一些靶点，但不能成药。有了药物发现赋能技术，成药的可能性就增加了，如KRAS突变。

今天讲肺癌治疗药物研究的现状，实际上是整个肿瘤治疗药物研究的现状。肺癌其实不只是肺部的疾病，晚期肺癌属于系统性的疾病。做为一个肺癌的专家是很幸运的，因为所有的新方法都会用到。

近20年来小分子靶向药物获批层出不穷。靶向药物的研究，相对来讲比较简单。我们找到一个Pathway，将这个Pathway抑制了，就可能对肿瘤有效。但是这个Pathway一定是对肿瘤是最重要的，特异性的，而且是安全的。否则肿瘤死了，人也死了，就没有治疗价值了。

治疗肺癌的方法很多，作为治疗肺癌的专家非常幸运很多新的治疗方法都能用上，包括靶向治疗、免疫治疗等。当前晚期NSCLC一线治疗的标准模式，仍是单抗±化疗。从免疫市场来讲，肺癌至少占半壁江山。疗效也比其他类型的肿瘤要好。免疫单药或免疫联合化疗已经成为驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗的标准，这是大家都很熟悉的。

肿瘤药物研发的特点是生命周期短，尤其是肺癌，瞬间即逝。治疗策略发展太快，成本增加，而且扎堆现象严重。中国人能够把扎堆现象解决好，情况会好很多。

对于EGFR突变，我们有一代、二代和三代靶向药物，开始于2001-2002年，到现在正好是20年。去年第三代靶向药物已经进入市场。实际上第二代靶向药物机会很短，刚上市几年后第三代靶向药物就上市了。靶向药终归是要耐药的。耐药了怎么办呢？国内的做法是针对某个靶点继续往前推进，但国外是怎么做的呢？

双抗联合第三代靶向药物作为一线药物，来治疗EGFR突变NSCLC，这两个放在一起，绝大多数肿瘤小了。这个联合方案在美国很快就得到了批准用于EGFR TKI失败患者的治疗。双抗联合三代靶向一线治疗EGFR突变患者，样本量不大的II期临床研究结果显示ORR达到100%，这是到目前为止很少见到的疗效。

靶向药疗效再好，包括一代、二代和三代，有效率都是在70%左右。国内还有很多的三代靶向药在做临床研究，等得到批准以后，是否还有市场机会，这是一个值得思考的问题。

第四代靶向药物的研发也面临同样的问题。在开发出来以后，可能已经没有病人了。双抗联合三代靶向药物的耐药机制目前尚不明，是否存在EGFR C797X突变？

这对每个公司的首席医学官（CMO）提出了很高的要求，CMO必须具有前瞻性。要了解市场上竞争产品的情况，注意药品更新换代的情况，至少要看到5年后产品的市场前景。如果情况不利，要及时止损。现在很多厂家在做第四代靶向药，最大的担心是产品上市以后，已经没有相应的市场了，找不到这样靶点的病人了。

所以，我们对第四代靶向药的要求是，一定要覆盖面广，对敏感性的突变有效，而且要疗效优秀，PFS达30个月。这样的药，产品市场就会非常大。总之，要做到产学研相结合，认识到新的生物学机制是药物创新的源头，要采用新的技术，包括模拟生物自身的调控方式、程序化制药（Programmable Medicine），药物形式的互换、组合和升级等。还要善于运用药物发现赋能技术，例如：AI（人工智能）、药物递送技术、化学修饰等。

免疫治疗的疗效已经达到一个平台，在现有的基础上再往前走一点点，都很困难。那么我们现在应该关注什么？药物的研发，一定要有新的Biology、新的药物技术和药物发现赋能技术，才能跟上技术更新的节奏。以前我们发现一些靶点，尝试了很多方法，均未能开发出有效的药物，难以成药。有了药物发现赋能技术，针对这些靶点，成药的可能性就增加了。

新的生物学机制是药物创新的源头，2021年顶尖杂志发表了很多有转化潜力的重要发现。例如：增强CAR-T活性的细胞转录因子ID3和SOX4，调节免疫的CD93、DDR1、GABA受体、COP1、RBM39、ELANE和CD161，调节代谢的B4GALT1、IL-27、HULC、GRP75、和DNPH1，新的激酶靶点CLI1-LTK和TNK1，表观遗传靶点METTL3和NSD3等。

CD93是耶鲁大学陈列平教授最新发表的免疫靶点。研究表明，阻断CD93通路可以重塑肿瘤微环境的脉管系统，除了增加效应T细胞的数量、提高免疫作用外，还能改善化疗药物的瘤里渗透。

2021年11月华盛顿大学的Li Rong和德克萨斯大学的An Zhiqiang团队在《自然》发表了关于调节免疫逃逸的新靶点DDR1的文章，他们发现DDR1诱导组织胶原纤维屏蔽免疫细胞进入肿瘤。同时，基于这一发现成立的公司Parthenon宣布获得6500万美元A轮融资，用于开发靶向DDR1的“first-in-class”抗体药物。

2021年美国FDA批准了50款新药，其中的很多药都是新靶点。这21款First in Class药物包括默沙东的HIF-2α抑制剂Belzutifan、安进的KRAS G12C抑制剂Sotorasib和强生的EGFR/c-Met双抗Amivantamab 等。

2021年FDA还紧急授权或正式批准了新冠mRNA疫苗，中和抗体，以及小分子口服药物Molnupiravir和Paxlovid。

怎样做创新药呢？应该找创新靶点，从源头进行创新。厂家找不到靶点，为什么？有的厂家只是坐在办公室查资料，靠在办公室查资料是找不到创新药的。有的厂家注重做动物实验，但很多产品的动物实验是有效的，但用到人身上就不行了。

真正药口的研发要来自临床，要做转化研究。需要使用人体肿瘤组织，需要协同临床研究中心。为什么厂家做不了？因为厂家没有人体病理组织。药厂对新药的研发要与医院的产学研结合在一起。（注：这一点与ICH E8 R1的基本精神相符合。ICH E 8 R1要求，新药的研发要所有的Stakeholder的参与，包括研发单位、医院、研究者和患者的共同参与）。

我们现在是进行源头创新最佳的时期。以前一个产品从美国上市到中国上市，往往需要十年的时间。因为中国市场小，厂家先要占美国市场，然后到欧洲、到日本，最后才到中国。现在的差距缩短了，免疫治疗只相差2年。国内已经开展了大量的PD-（L）1单抗的临床研究，也进行了许多探索性分析。同时，再好的产品，都有获得性耐药。针对获得性耐药，找到了解决方法，就是创新。很多厂家不愿意花钱，做探索性和转化研究，不愿意收取标本，但是这是往往找到新靶点最佳途径。

生物医药领域近年来涌现了一大批新的药物技术。药物技术沿着生命“中心法则”历经百年，由外及里全面覆盖了蛋白质、核酸和基因三个环节，包括最早靶向蛋白质的传统药物，重新崛起的核酸药物以及最新的精确操控RNA和DNA分子的基因疗法和基因编辑等。药物形式除了经典的小分子、多肽、蛋白、多糖和核酸，还出现了细胞、病毒和肠道菌等更加复杂的活体药物。

药物技术的一个发展趋势是模拟生物自身的调控方式，药物技术发展的另一个趋势是程序化制药（Programmable Medicine），药物技术发展还有一个趋势是药物形式的互换、组合和升级。下面对一些新的技术进行介绍：

1 共价抑制剂

共价抑制剂是一类有机小分子能与特定的靶蛋白相互作用并形成共价键，导致蛋白质构象的改变，从而抑制蛋白质的活性。通过共价抑制剂进行的蛋白质修饰通常是不可逆的，带来持久的疗效和差异化的调控方式，成为抗肿瘤药物研发的热点，如EGFR，BTK和KRAS G12C抑制剂等。以前的共价药物毒性大，原因是缺乏特异性。

今天，我们根据蛋白的结构可以设计高度选择性的共价抑制剂。比如，合理设计的丙烯酰胺类化合物只有在靶蛋白的微环境下才能与半胱氨酸的巯基发生快速迈克尔加成反应。共价抑制剂是一类有机小分子，能与特定的靶蛋白相互作用并形成共价键，导致蛋白质构象的改变，从而抑制蛋白质的活性。

KRAS G12C抑制剂虽然在美国得到了批准，但是疗效并不理想。PFS较二线化疗有延长，但是OS几乎没有改善。现在国内很多厂家也在做KRAS G12C抑制剂。需要考虑的是，你们要做的是Me Too，还是Me Better。如果没有很好的疗效，就很难从后线的治疗药物上升为一线治疗药物。例如现在的KRAS G12C抑制剂的PFS可以达到6.5个月，但免疫加化疗可以达 到9到10个月。

2 蛋白降解技术

常见的蛋白降解技术有PROTAC（Arvinas，Nurix和Kymera）和分子胶（Monte Rosa）。比较新的技术有斯坦福大学Carolyn Bertozzi教授的细胞膜蛋白降解技术LYTAC（Lycia）以及细胞外蛋白降解技术ATAC（Avilar），复旦大学鲁伯埙教授基于自噬蛋白LC3开发的ATTEC（PAQ）、自噬降解AUTAC、分子伴侣介导的蛋白降解CHAMP（珃诺生物），降解RNA的RIBOTA、降解DUB的DUBTAC（Stablix）、双功能降解技术（Amphista）和抗体偶联降解药物AnDC（Orum）等，这些技术一般都是模拟泛素化、自噬和内吞等生物内在的蛋白降解机制。

多层次控制是生命的基本规律。中心法则的每一个环节都有全方位的调控，包括基因、表观修饰，转录和蛋白表达等。具体到蛋白这个环节，药物的调控目标又包括蛋白质的合成、降解、功能，构象和与其他生命分子的相互作用等。而且，同一靶点，调控方式不一样产生的生物学和表型有差异。调节蛋白构象的变构抑制剂和抑制蛋白互作的PPI近年来成为热门的小分子药物技术。

诱导蛋白降解的药物不同于传统的蛋白功能抑制剂，被认为具有克服耐药和增加选择性等优点，近年来成为颇为时髦的方向。

分子胶是模拟生物学调控方式的一个经典例子。顾名思义，分子胶是指一类能够将两种蛋白质分子粘合在一起的化合物。两个分子接近时导致相互发生化学反应和生物学效应。比如，当其中一个蛋白质分子为泛素连接酶时，分子胶可以引起另外一个蛋白质发生泛素修饰，并通过蛋白酶体途径发生降解。植物生长素即吲哚乙酸就是通过这一原理降解基因抑制蛋白的一种分子胶。研究发现，免疫调节药物lenalidomide和抗癌药物indisulam等也有类似的作用机制。

PROTAC就是根据这一原理设计的、一种可以将两种蛋白拉近且诱导靶蛋白降解的小分子新技术。具体就是将结合泛素连接酶的分子（binder）通过连接子（linker）与靶蛋白结合分子连接。这样，PROTAC分子包含三部分，通常分子量较大，就作用机理来说与常规的分子胶没有什么不同。

2021年，Arvinas，Nurix和Kymera等公司靶向AR/ER、BTK和IRAK4等靶点的PROTAC纷纷获得初步的临床数据。在不产生明显副作用的情况下可以有效降解靶蛋白，但疗效能否优于已有的小分子抑制剂还有待临床验证。

当然，分子胶的涵义更加广泛，将两个蛋白拉在一起不一定要发生蛋白降解，也可以通过形成三元复合物结构抑制靶蛋白的功能。比如，Revolution开发的、通过招募内生蛋白cyclophilin抑制KRAS G12C和G12D的分子胶药物，最近有令人印象深刻的临床前数据发表。邻近性原理普遍存在于大自然，在药物设计中得到广泛应用。经典的双抗其实就是一种“细胞胶”技术，或者叫做细胞接合器（cell engager）。

比如，基因泰克的BiTE双抗一头结合肿瘤细胞的抗原CD19，另一头结合T细胞的受体CD3，将肿瘤细胞和T细胞拉在一起，让T细胞就近杀死肿瘤细胞。Immunocore公司刚获批的TCR疗法Kimmtrak也是类似的设计：一端结合T细胞受体CD3，另一端是识别肿瘤抗原GP100的高亲和力TCR。最近美国西南医学中心傅阳心团队报道了靶向T细胞CD3和DC细胞PD-L1的双特异性抗体，这款新颖设计的双抗能够诱导更加持久的抗肿瘤免疫反应。

强生的EGFR/c-Met双抗以及罗氏刚获批的VEGF/Ang2双抗则是靶向同一个细胞上的两个靶点。国内针对不同靶点的组合，类似的双抗已有数十个进入临床。比如，康方生物最近公布了PD-1/VEGF双抗联合化疗治疗NSCLC的二期数据，DCR达到100%。

理论上，双抗如果同时结合两个靶点或者同一个靶点的不同表位，可以大大增强彼此的亲和力，这就有点类似“分子胶”技术。另外，单抗介导的ADCC和CDC等细胞毒性，本质上也是一种“细胞胶”效应，在抗肿瘤药物的设计中日益受到重视。

3 PROTAC技术：新药研发利器

PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）是一种利用泛素－蛋白酶体系统对靶蛋白进行降解的药物开发技术，也是基于诺贝尔化学奖的一项技术。PROTAC化合物结构为一个E3泛素连接酶配体和一个靶蛋白配体通过特殊设计的“Linker”结构连接在一起，最终形成了三联体。PROTAC技术在降解癌细胞过程中将靶蛋白诱导到蛋白降解系统即可使癌细胞失活，不一定要和靶蛋白的活性位点结合才能发挥作用，这使得其在理论上可以对绝大部分蛋白发生作用，与此同时其也可以克服传统小分子的耐药性等问题。

以PROTAC为代表的蛋白降解技术，使用的是细胞内天然的“回收系统”。具体来说，这套系统叫做“泛素介导的蛋白降解系统”，指细胞将不需要的蛋白打上“泛素”标签，然后将它们送到细胞内的蛋白酶体处进行降解。降解后的产物，则能被细胞重新利用。2004年，发现这一系统的三名科学家也荣获诺贝尔化学奖。

有趣的是，当年诺贝尔化学奖的新闻稿里颇有前瞻性地指出，基于这一系统开发的药物有望摧毁不想要的蛋白，从而治疗多种疾病。这恰是PROTAC等蛋白降解技术的理论依据。以PROTAC技术为例，新药研发人员会设计一类具有双特异性的分子，一端结合想要摧毁的致病蛋白，另一端则结合在蛋白降解过程中起到重要作用的E3连接酶，两者通过一个连接子相连。理论上，这种新型的分子能把E3连接酶“拉到”目标致病蛋白附近，并给它们加上泛素，促使细胞降解掉这些蛋白，治疗疾病。

2001年，耶鲁大学的Craig Crews教授与加州理工学院的Ray Deshaies教授联手发表了一篇具有里程碑意义的论文——他们设计出了首个具有功能性的PROTAC分子，并成功对目标蛋白进行降解，完成概念验证。然而这个分子用于结合E3连接酶的部分是一种多肽，这极大限制了其应用。

14年后，风云突变。2015年，Crews教授课题组先是连发数篇论文，报道了极具潜力的PROTAC小分子；随即当时还在丹娜·法伯癌症研究所的Jay Bradner教授在《科学》杂志发文，介绍了另一种具有选择性的PROTAC分子。这些论文中提到的机制已经在其它药物中得到过验证，因此迅速吸引了新药研发人员们的关注。“整个领域炸开了锅。” Crews教授说道。

在蛋白降解疗法领域取得爆炸式发展的数年前，Crews教授就富有前瞻性地创办了一家名为Arvinas的公司，加速推进这一技术的科学转化。该公司率先进入临床阶段的两款在研疗法，针对的蛋白靶点分别是雄激素受体和雌激素受体。这是两个非常成熟的靶点，只要能进行降解，就能给患者们带来临床上的收益。如今，Arvinas的相应在研疗法已经取得了非常具有前景的临床数据，也让产业对蛋白降解领域充满期待。

PROTAC技术存在的挑战。表面上看起来清晰易懂的作用机理，在实际研发中则没有那么简单。正如所有新兴的技术那样，PROTAC技术也存在一些挑战。一篇《自然-生物技术》的文章指出，能将E3连接酶“拉到”目标蛋白附近，并不确保后者就能被降解。实际情况中，不同分子之间先要形成一个稳定的三元结构，还要确保能顺利进行泛素化。此外，就算蛋白被成功泛素化，也不代表它们就一定能被顺利降解。

4 CRISPR-CAS9基因编辑技术

2020年10月7日，瑞典皇家科学院已决定将2020年诺贝尔化学奖授予德国马克斯·普朗克病原学研究所的Emmanuelle Charpentier博士以及美国加州大学伯克利分校的Jennifer A. Doudna博士，以表彰她们在基因编辑领域的贡献。

Emmanuelle Charpentier，1968年出生于法国奥尔维河畔尤维斯。1995年获得法国巴黎巴斯德研究所博士学位，目前为马克斯·普朗克病原学研究室主任。Jennifer A.Doudna，1964年生于美国华盛顿特区。博士1989年毕业于美国波士顿哈佛医学院。美国加州大学伯克利分校教授，霍华德·休斯医学研究所研究员。

2002年， Emmanuelle Charpentier在维也纳大学成立自己的研究小组时，她专注于对人类造成最大影响的病原体之一：化脓性链球菌。每年，化脓性链球菌感染数以百万计的人，常见症状包括扁桃体炎和脓疱在内，往往容易治愈。但是，它也可能破坏体内的软组织，并且导致危及生命的败血症的发生。为了更好地了解化脓性链球菌，Charpentier希望彻底研究这种细菌的基因是如何进行调控的。这项决定成为了基因编辑技术的起点。

2006年，Jennifer Doudna博士领导的加州大学伯克利分校研究小组正致力于 “RNA干扰” 现象的研究。多年以来，研究人员一直认为他们已经掌握了RNA的基本功能，但此后突然发现了许多新型的小RNA分子，它们有助于调节细胞中的基因活性。

CRSPR-Cas9基因编辑技术来自细菌，实质上也是生物邻近性原理的应用。sgRNA相当于一种分子胶，根据碱基配对的原则将目标DNA与具有DNA切割能力的Cas9蛋白定位于一起，获得了一种高效可控的DNA剪切工具。人们还开发了Cas13等不同的Cas蛋白，将编辑技术扩展至RNA分子。

5 核酸技术-程序化制药的一种

上述的基因编辑技术其实就是程序化制药的一种。知名风投机构Flagship的创始人Noubar Afeyan将其解读为像计算机编程一样去设计和开发药物，提高生物学的确定性。这个概念并不新鲜，是在20多年前发现小干扰核酸（siRNA）后提出来的，当时人们乐观地认为可以根据碱基配对的原则去设计和合成能够沉默任一致病基因的小核酸药物。

2003年人类完成基因组测序后，程序化制药的概念推动了第一次核酸药物开发的高潮，但因为递送技术的不成熟，很快以失败而告终。直到2018年，核酸药物在核苷酸化学修饰技术，以及LNP和GalNac递送技术的推动下重新崛起，涌现了Ionis、Arrowhead、Dicerna、Alnylam、Moderna和BioNTech等一大批明星公司。目前已有超过20款核酸药物获批，数百项临床试验进行中，成为继小分子和单抗之后的第三大药物技术。

核酸技术包括反义核酸，小核酸，mRNA等，与同样可编程的DNA合成，基因疗法和基因编辑一起构成了程序化制药的前沿领域，受到顶尖风投机构的追捧。特别是mRNA疫苗在这次百年难遇的疫情中大出风头，进一步推动了相关技术的发展，新技术和初创公司层出不穷。

2021年受到关注的公司和技术包括Stoke激活基因表达的“TANGO”反义核酸技术，Avidity BioScience第一个进入临床的抗体-siRNA偶联药物，OliX的可透膜cp-asiRNA、Alnylam的双靶点siRNA，礼来和MiNA的saRNA，Flagship投资的tRNA公司Alltrna和IncRNA公司Laronde，VaxEquity的可以自我扩展的低剂量mRNA技术，以及Orna、Laronde和环码生物等新锐公司开拓的不需要添加帽子和尾巴结构的环形RNA技术等。

核酸药物基于碱基序列快速直观的设计和可负担的生产成本让药物定制或者单病人时代成为可能。

6 ADC（抗体药物偶联药物）

药物形式组合的经典例子是单抗小分子偶联药物（ADC）。药物技术组合最初是为了扬长避短，比如ADC就是利用单抗的特异性将毒素带入肿瘤组织而减少对正常组织的伤害。

Daiichi Sankyo的DS8201代表了ADC技术发展的新趋势：一方面，高DAR值和旁观者效应使得中等活性和不同作用机制的毒素和载荷（payload）成为可能。创新的大门由此打开，载荷的可选范围大大增加。

比如，单抗与小分子免疫激动剂偶联（ISAC，TLRs/STING等）成为热门方向，可惜去年报道的临床数据都不太理想（Bolt和Silverback公司）。生物学上值得思考的是，将免疫效果通过ADC技术局限于肿瘤微环境是不是正确的方向。

另一方面，载荷、单抗甚至连接子可以协同作用，创造新的生物学。比如DS8201的毒素Dxd被认为可以促进Her2的表达，而且可以与Her2单抗的治疗和ADCC效应形成协同作用。因此，类似于ADC的多肽偶联药物（PDC）虽然增加了药物的组织穿透能力，但也丢失了单抗的免疫效果，需要具体分析其优缺点。

最后，条件激活抗体（probody）和双抗也是ADC药物常见的差异化设计。这些设计进一步增加了药物的复杂程度，目前并没有太多的临床数据报道，处于概念验证阶段。CytomX和AbbVie共同开发的Probody偶联药物CX-2029最近的临床数据相当负面，在16例NSCLC患者中客观缓解率（ORR）仅为18.8%。

大道至简，类似于probody这样过于复杂设计的药物未知风险比较大。值得一提的是，Harpoon复杂设计的TriTAC CD3双抗HPN424临床效果也不佳。Xilio公司所谓的肿瘤微环境选择性激活的单抗和炎症因子药物2021年也已进入临床研究，暂未见临床数据报道。

Datopotamab Deruxtecan治疗实体瘤显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)是一种抗体偶联药物，由人源化抗TROP2单克隆抗体通过稳定的基于四肽的可切割连接物与有效的拓扑异构酶I抑制剂有效载荷结合而成。Dato-DXd 不同剂量4-, 6-, and 8-mg/kg均观察到抗肿瘤活性。多数缓解是持久的, 包括6-mg/kg 剂量组的中位缓解持续时间10.5月。

7 溶瘤病毒（Oncolytic virus）

OVs是一类天然的或经基因工程改造的，可选择性地在肿瘤组织内复制，进而感染杀伤肿瘤细胞或导致肿瘤细胞裂解，但对正常组织无杀伤作用的病毒。根据其是否进行过基因改造，主要可以分为两类：一类是野生型病毒株和天然的弱毒病毒株，比如呼肠孤病毒，新城疫病毒等；另一类是经过基因改造只能在肿瘤细胞内进行增殖的病毒，主要有腺病毒、单纯疱疹病毒、牛痘病毒以及麻疹病毒等。

实际上，OVs的发现已经有百年历史，大致可分为3个阶段：野生病毒株发现应用阶段（1904-1990年）、基因改造病毒株研发阶段（1991-2000年）和基因插入及联合治疗增效阶段（21世纪）。

20世纪早期，不断存在病毒感染的肿瘤患者出现病情缓解或痊愈的案例，这引起了研究人员的好奇，随后便诞生了溶瘤病毒的概念及相关研究。

20世纪中后期，研究人员开始使用免疫接种或病毒感染的方式，进行癌症肿瘤治疗并取得一定成效。但由于当时技术有限，临床主要都是采用天然弱病毒株（水痘病毒、麻疹病毒等），这类毒株对肿瘤细胞杀伤能力有限，容易激活宿主免疫系统被清理，还易引发相关的并发症，研究人员难以有效控制病毒病原性。而当时，化疗和放疗又显示出了颠覆性的疗效，使得溶瘤治疗被忽视，研究跌入低估。

20世纪晚期，随着病毒学和基因工程技术的不断发展，研究人员能够对病毒基因进行改造，这大大提高了溶瘤病毒在肿瘤治疗方面的效果、特异性和安全性。之后，溶瘤病毒就开启了肿瘤治疗的新纪元。

上市的溶瘤病毒药物的临床疗效一般，基于溶瘤病毒的以上作用机制，研究发现，溶瘤病毒的联合疗法效果在某些情况下远高于单独给药。

8 CAR-T产品

已经有不少的CAR-T产品已经批准在国外上市，但主要是针对血液肿瘤的产品。CAR-T细胞治疗实体肿瘤临床试验疗效有限。但是，一旦在实体瘤领域有所突破，市场前景也是很大的。

9 AI（人工智能）与生物医药

AI与生物医药融合的一种方式是“锤子找钉子“，即先发展AI技术，再试图解决生物医药的某个痛点。这种方式在国内这一波的AI制药公司中比较常见。创始人一般是AI技术出身，名牌大学毕业的高材生。

这些公司一般都配有生物制药经验丰富的高管团队，但对制药痛点的把握比较泛而不深，通常包括蛋白质结构预测，小分子药物、抗体和核酸序列设计，理化性质和毒性预测等。相当一部分公司也没有真正的核心算法，同质化竞争的现象比较严重。

欧美近年来的趋势是“钉子找锤子“，也就是新技术的“AI+”。前面提到的Eikon公司就是先构建蛋白运动的大数据再发展自己的AI技术。2021年11月9日，张锋创立的Arbor宣布完成2.15亿美元的B轮融资。这家公司主要是利用AI技术筛选基因编辑酶，目前已发现数十个DNA核酸酶（Cas12h，Cas12i），RNA核酸酶（Cas13d，Cas12g，III-E型）和转座酶（Tn7-Cas12k）。