2022年ASCO年会上，纽约的Modi教授分享了抗癌新药T-DXd针对“HER2低表达”乳腺癌的3期临床研究结果，在场观众听后主动鼓掌，为之久久欢呼。

这个研究结果直接改变了乳腺癌的临床分型和治疗标准，也将开启一个新时代，那就是“HER2低表达”乳腺癌的精准治疗时代。

为何T-DXd能引发大量关注？

T-DXd（Trastuzumab deruxtecan）（DS-8201；ENHERTU®) 是由第一三共和阿斯利康合作开发的新型HER2靶向ADC。T-DXd于2019年获批准，在治疗难治性HER2+转移性乳腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性。

HER2属于人类表皮生长因子受体（HER）家族的四种酪氨酸激酶，调节着关键的细胞过程，包括增殖、运动和存活。HER2基因座的扩增是乳腺癌癌变的早期事件。

在T-DXd提出之前，根据肿瘤的HER2蛋白表达量，乳腺癌患者通常被分为“HER2阳性”和“HER2阴性”两大类，其中阳性患者占了约20%，阴性占了约80%。

而80%的HER2阴性乳腺癌患者里面，可以具体细分为：（1）完全没有HER2蛋白，属于真的“阴性”；（2）表达一些HER2蛋白，只是表达量较低。准确地说，它们是“HER2低表达”乳腺癌。

以往的HER2靶向药比如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、吡咯替尼、拉帕替尼等，主要对HER2阳性患者整体有效，但对HER2阴性的患者效果不佳。

但现在T-DXd改变了这个结果，研究发现“HER2低表达”的乳腺癌患者使用T-Dxd，治疗效果显著优于目前的标准疗法：化疗。

T-DXd在结构设计和药学机制方面的多重独特优势

首先，与传统的抗HER2单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI)相比，T-DXd杀伤肿瘤的机制不只是靠HER2信号通路的阻断。而且T-DXd抗肿瘤作用明显更强、更持久，对异质性肿瘤也更为有效。

ADC结构方面，T-DXd由曲妥珠单抗、可裂解四肽连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（Dxd）组成，其独特性主要体现在以下几点。

（1）高活性载药DXd赋予了T-DXd更强效的抗肿瘤作用，可避免微管蛋白抑制剂继发性耐药。

（2） 高度稳定的肿瘤特异酶切四肽连接子，化学性质经过优化，实现了高达8:1的药物抗体比 (DAR)，大幅增强了T-DXd的肿瘤杀伤作用。

（3）可裂解的四肽连接子在血液循环中结构稳定，避免了提前释放载药，药物脱落率低从而降低毒副反应。

（4）T-DXd具有高效的 “旁观者效应"，不仅进一步增强疗效，还使其抗肿瘤作用不局限于HER2高表达的肿瘤，对HER2低表达及HER2异质性肿瘤依旧有效。

面向多种肿瘤，T-DXd大放异彩

研究发现，T-DXd在治疗表达HER2的肿瘤方面取得了显著的成功。目前有关T-DXd的多个临床试验，无论是作为单一疗法还是与新型抗癌药物联合治疗，都正在同时开展。

在2期DESTINY-Breast01试验中，对HER2阳性转移性乳腺癌患者进行了T-DXd活性评估，（这些患者曾接受过≥2种抗HER2药物治疗，包括TDM-1）。试验结果显示，ORR为60.9%，DCR为97.3%。中位DOR为14.8个月，中位PFS持续时间为16.4个月。中位OS未达到，但6个月时估计OS为93.9%，12个月时为86.2%。

对HER2阳性胃癌患者进行T-DXd的评估（这些患者至少接受过两种治疗，包括曲妥珠单抗）与化疗对照组相比，ORR为42.9% vs 12.5%，DCR为85.7% vs 62.5%；中位DOR为11.3 vs 3.9个月；中位PFS为5.6个月vs 3.5个月。T-DXd显著延长了OS，中位OS为12.5 vs 8.4个月，12个月OS为52.1%和28.9%。

随着T-DXd的出现，HER2可能成为NSCLC和结直肠癌患者的重要治疗靶点。尽管在不同的研究中，T-DM1获得了很好的应答率，从20%到50%不等，但与T-DXd观察到的应答率（ORR 61.9%）相比仍然较低。即使在HER2阳性结直肠癌患者中，单药T-DXd也显示ORR超过50%，而曲妥珠单抗联合lapatinib或pertuzumab的ORR也不过30%。

总的来说，初步证据表明，T-DXd正在积极改变着HER2阳性肿瘤的治疗模式。

面对T-DXd，国产ADC如何迎头赶上

截止目前，我国已获批准使用的ADC类药物有三种，分别是以HER2为靶点的恩美曲妥珠单抗、维迪西妥单抗和以CD30为靶点的维布妥昔单抗。随着T-DXd不断获得新进展，恩美曲妥珠单抗、维迪西妥单抗首当其冲。

现在荣昌生物（09995.HK）的维迪西妥单抗是T-DXd的国产平替版。而恩美曲妥珠单抗则在T-DXd在国内申报前降价，降幅超过50%，接近了医保谈判的平均降价幅度。这是因为就目前的趋势来看，T-DXd很可能会对恩美曲妥珠单抗进行全方位的压制。根据中信证券研报数据，截至2021年底，国内投入研究的HER2 ADC便多达22款。且大部分是以恩美曲妥珠单抗为蓝本，目标是成为恩美曲妥珠单抗的复制版或高阶班产品。但由于T-DXd的出现，恩美曲妥珠单抗优势不复存在，而国内投入研究的HER2 ADC则陷入了更大压力。如何突出重围成为国产ADC当前面临的挑战。由于T-DXd在安全性方面还有提升的空间：对234例HER2阳性乳腺癌患者进行了T-DXd的综合分析，最常见不良事件（≥20%）包括：恶心、疲劳、呕吐、脱发、便秘、食欲下降、贫血、中性粒细胞减少、腹泻、白细胞减少、咳嗽和血小板减少。所以也许另辟蹊径，寻找新的创新点是目前国产ADC所能做出的最好选择。