近年来，siRNA几乎是乙肝功能性治愈方向的显学。

近日，GSK与Ionis合作开发的ASO药物Bepirovirsen（GSK-836，BPV）发布代号为B-Clear的全球多中心随机单盲Ph2b临床试验，数据显示，有9%接受稳定核苷/核苷酸类似物（NA）治疗的慢性乙型肝炎患者和10%未接受NA治疗的患者达到了该研究的主要结果，即持续清除其乙型肝炎表面抗原水平和乙型肝炎病毒（HBV）DNA水平。

而早在6月份，bepirovirsen便凭借着高达28至29%的疗效数据在EASL会议中大放异彩，目前还不完全清楚，什么导致了在短短五个月中，两个读数之间出现了如此巨大的差距。

01 从未被满足的临床需求

据悉全世界有2.5亿人是乙型肝炎病毒的慢性携带者，每年约有60多万人死于乙肝导致的肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。

在我国，无论是庞大的人口基数，还是未被完全开发的创新药市场，都能反映出乙型肝炎领域里巨大的、未被满足的患者治疗需求，然而在这一热门赛道上，参与者众多，破局者寥寥。

目前，乙型肝炎治疗手段以干扰素型分子和NAs为中心，例如恩替卡韦，富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。

这些药物能通过干扰素分子增强免疫系统，NA阻止或减缓病毒的复制，但核苷/核苷酸类仅起到抑制病毒DNA复制作用，需要长期服药，仅有不到3%的患者能达到功能性治愈；而干扰素虽然一定程度上提升了HBsAg血清清除率(<10%)，但耐受性较差，副作用明显。

即使二者联合使用，功能性治愈效果仍不理想，乙肝患者亟需有效的功能性治愈药物。

02 下一个时代 小核酸药现曙光

前文提到的bepirovirsen就是siRNA技术在乙肝领域应用的探索。

bepirovirsen是一种经过修饰的反义寡核苷酸(ASO)，能够特异性识别乙型肝炎病毒的RNA，并招募肝脏自身的酶将病毒RNA降解，使其失活。同时，bepirovirsen可以通过Toll样受体8(TLR8)刺激免疫系统持久清除病毒，计划明年启动3期试验。

同赛道前列的还有Vir Biotechnology与Alnylam合作研发的VIR-2218/BRII-835，这是一种靶向HBV小干扰RNA(siRNA)，能够沉默乙肝病毒的cccDNA和整合DNA的转录本，减少耐受原，激发免疫反应，目前处于临床II期试验阶段。

国内市场则是康宁杰瑞&歌礼生物的ASC22/KN035跑在最前列。

这是一种PD-L1单域抗体Fc融合蛋白，2021年11月在中国获批上市，适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)的成人晚期实体瘤患者的治疗。

2021年，康宁杰瑞与歌礼生物签署了ASC22/KN035治疗包括乙型肝炎在内的所有病毒性疾病的全球独家开发协议，目前正在积极探索ASC22用于慢乙肝功能性治愈的可能，歌礼生物已于今年6月的EASL会议上披露了IIb期临床试验数据。

实现乙肝的功能性治愈必将是一条困难重重的道路。随着多种路径的乙肝治疗方式齐头并进，或许在不久的将来我们能看到乙肝患者能够真正实现功能性治愈。

率先冲线的药企，无疑也会获得丰厚的回报。