一位在跨国药企全球总部拥有20多年临床开发经验的管理者，向研发客透露了在海外开展临床试验的诸多现实困难。

对于今时今日的中国生物创新药公司来说，仅仅在中国市场“偏安一隅”，似乎已不能满足继续成长的野心。拥有全球市场，可能是真正走向biopharma的必经之路。

除了将具有潜力的管线授权给跨国药企以实现快速变现之外，其中一些创新药公司选择亲自下场布局国际多中心临床试验，意图拿下全球权益。但也许只有真正下水，才知道海水有多冷。相比于授权，这显然是一条更漫长的路。

越战越勇or静待花开

从临床试验项目数量来看，百济神州和恒瑞医药无疑是布局全球临床试验最多的两家企业。

对于一开始就把自己定义为全球创新药公司的百济神州来说，打造全球化的产品始终是它们的目标。目前，公司的核心产品泽布替尼、替雷利珠单抗、帕米帕利等，均有多个适应症处在全球多中心临床试验的不同阶段。

最近泽布替尼又有了新的收获。11月17日，欧盟委员会（EC）批准泽布替尼用于治疗初治或复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）成人患者。

百济神州方面表示，本次EC的批准基于两项Ⅲ期临床试验的积极结果：在既往未经治疗的CLL患者中开展的SEQUOIA试验（NCT03336333），以及在R/R CLL患者中开展的ALPINE试验（NCT03734016）。泽布替尼是唯一经独立评审委员会评估、在R/R CLL中对比伊布替尼获得优效性的BTK抑制剂，总缓解率为80.4% ，而伊布替尼的总缓解率为72.9%。

此外，在美国，基于在全球Ⅲ期ALPINE试验中泽布替尼对比伊布替尼取得无进展生存期（PFS）的优效性结果，FDA对CLL/SLL新适应症上市申请做出决议的目标日期为2023年1月20日。

截至目前，泽布替尼已在全球50多个市场获批上市，是百济神州最重要的业绩支撑。据百济神州最新公布的2022年三季报数据显示，泽布替尼在全球实现收入1.6亿美元，同比增加136.2%；其中美国收入1.1亿美元，同比增加220.9%，公司方面认为这主要得益于在美国获批的套细胞淋巴瘤等三个适应症处方量的持续增长。

再来看恒瑞医药。经历了集采和国谈考验、痛定思痛之后的恒瑞医药，决心更积极地推进国际化发展战略。据2021年报显示，恒瑞全年在海外研发投入12.36亿元，占总体研发投入近20%。从公布的信息来看，目前恒瑞医药共有25个国际多中心临床试验在海外开展，其中8项临床试验处于Ⅲ期临床阶段，并在美国、欧洲已建立涵盖医学科学、临床运营、注册等多部门在内的完整临床研发队伍，以实现在研项目的高效率运作与高质量执行。

从项目进展来看，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于一线治疗晚期肝细胞癌的国际多中心Ⅲ期临床研究已在中国递交上市申请，项目团队已经启动美国FDA BLA/NDA 递交前的准备工作。此外，马来酸吡咯替尼治疗含铂化疗失败的 HER2 突变晚期非鳞非小细胞肺癌的国际多中心Ⅲ期临床研究已实现中国、美国、澳大利亚等10 个国家和地区的受试者入组。

可以说，恒瑞医药正在等待收获期的到来。

Biotech的“果实”

值得关注的是，脱胎于恒瑞医药的瑞石生物，对于海外临床试验尤为长袖善舞。作为一家聚焦于免疫炎症性疾病的临床阶段生物制药公司，核心产品SHR0302的多个适应症正在开展国际多中心临床试验。

最近瑞石宣布，旗下新一代高选择性JAK1抑制剂艾玛昔替尼片（Ivarmacitinib tablet）用于治疗成人和12岁及以上青少年特应性皮炎的Ⅲ期国际多中心临床研究QUARTZ3（NCT04875169），达到了研究预设的共同主要终点及所有关键次要终点。

QUARTZ3在加拿大15家研究中心以及中国36家研究中心进行，旨在评价艾玛昔替尼片单药治疗中重度特应性皮炎患者52周的有效性和安全性。

研发客曾在对瑞石生物的专访中了解到，公司的管理层除了有多年跨国药企的资深经验之外，也同时具备全球临床开发经验。这在一定程度上避免了中国公司在开展国际多中心临床试验过程中水土不服的风险。

地处粤港澳大湾区的康方生物，随着其双抗产品卡度尼利（AK104）在国内获批上市，将很快迎来自己的商业化收入。与此同时，AK104联合AK117（CD47）、AK119（CD73）、AK127（TIGIT）针对晚期实体瘤的多个全球性临床试验也正在进行之中。此外，康方旗下AK112（PD-1/VEGF）、AK105（PD-1）等多个产品均开展了全球临床试验。

据康方介绍，其现有管线中的17个候选药物在中、美、澳、新等国启动了逾80项临床试验。

最近，荣昌生物的泰它西普在美国获批开展IgA肾病适应症的Ⅲ期临床试验。据公司方面介绍，基于泰它西普在中国治疗IgA肾病的Ⅱ期临床数据，荣昌生物向FDA提出了在美国开展国际多中心Ⅲ期临床试验的申请，在收到积极的书面答复意见后，双方召开电话会议，就临床试验设计方案达成了最终的一致意见。

在今年9月，欧盟已批准其开展泰它西普针对系统性红斑狼疮的Ⅲ期临床试验。

海外临床试验的多种可能性

即便有一些成功的案例，但不得不承认，这些年来，中国生物医药企业在海外申报临床IND之后，进展缓慢乃至被搁置的项目并不在少数。有些中国企业在美国申报IND 已超过一年，但没有录入一个病人。

一位在跨国药企全球总部拥有20多年临床开发经验的管理者，向研发客透露了在海外开展临床试验的诸多现实困难。

在他看来，全世界的公司都想来美国做临床试验，而美国患者中仅有2%~5%能够参与到临床试验中。如何确保病人能快速进入临床试验？研发团队需要与研究机构和PI 建立良好的信任基础。

“如果企业的研发团队与美国的研究者没有建立好的沟通网络，仅仅依靠CRO去推进，是很难的。”该管理者说。

另外，由于在国外做临床研发的成本非常高，企业更需要想清楚该怎么做。他观察到一个现象——中国企业往往会把很多项目同时推进临床。然而，项目做到什么时候，根据什么信号要停下来还是继续走下去，如果研发团队缺乏前瞻性思考，无法做出准确的判断，将会影响整体研发效率。

除了对研发团队的实力要求更高以外，开展国际多中心临床试验的地点也值得企业深思。国际多中心临床试验一定要去美国吗？什么时候去美国更合适？在刚刚结束的研发客临床大会上，来自生物医药企业的管理者们从各自的经验出发，给出了答案。

他们认为，中美双报、去美国做临床试验不应当成为中国 biotech公司追逐的潮流。实际上，理性地来看，即便是具有FIC潜力的药物，也不是每一款药物都有必要在早期临床阶段就进入美国。

实际上，美国监管层给中国创新药公司设立的门槛并不友好。更重要的是，美国患者少，尤其Ⅰ期入组的患者往往经历了很多治疗，生存期很短，对这些病人的管理是非常大的挑战，经常会发生脱落的现象。当然，美国临床试验的成本更高也是中国公司需要衡量的因素。

相比于美国，澳大利亚则是更好的选择。一方面，澳大利亚的监管门槛较低，同时研究者非常专业，病人入组也比较快。不少中国公司会将澳大利亚与中国临床试验结合，复宏汉霖就是其中的典型。

今年10月，复宏汉霖宣布，旗下自主研发的PD-1抑制剂H药（斯鲁利单抗）联合化疗同步放疗在未接受治疗的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者中的国际多中心Ⅲ期研究（NCT05353257）已于澳大利亚获批开展临床研究。

此前，该研究已于中国完成首例受试者给药，全球更多地区的临床注册进程也在推进中。最近，复宏汉霖再次发布公告，该项目的国际多中心Ⅲ期临床试验申请已获西班牙批准。

现实的经验和案例足以表明，当一款药物展现出明朗的商业化前景时，再将美国纳入临床试验为时不晚。