资本不高冷，只是“暖”的不是你。

上周，康方生物（Akeso）宣布与Summit Therapeutics达成合作，授予后者在美国、加拿大、欧洲、日本开发和商业化依沃西（PD-1/VEGF双特异性抗体）的独家许可权。

依沃西（PD-1/VEGF双特异性抗体）是康方生物的自研产品，此次授权首付款高达5亿美元，整体交易金额至多50亿美元。不仅创下中国创新药license out金额新记录，也是近两年来全球创新药授权交易第二高金额。*第一是：12月14日，武田制药以超过60亿美元获得Nimbus Therapeutics银屑病TYK2抑制剂。

截止目前，中国药企已有10款PD-(L)1单抗产品、1款PD-(L)1双抗产品获批上市。

中国PD-(L)1真的是红海了吗？从业绩、出海、资本市场来逐一回顾，2022年，看到了冰火两重天。

01 “创新式PD-(L)1”仍是蓝海

2022“康方License out”告诉我们，并不是PD-(L)1进入了红海，而是泡沫被打破后，世界的“爱憎分明”。

可以明确的是，me-too的低质量创新已无法走通。

▲创新并不是一味追求“同类首创”。因为创新技术只有在适合的节点，找到具有痛点的应用场景和具有规模的市场，才能更好发挥商业价值。

狭路相逢勇者胜，为了证明产品质量，“头对头试验”是全球较为认可的途径。

这次刷新License out记录，康方生物的依沃西（PD-1/VEGF双特异性抗体），就是正在进行“头对头试验”的国产PD-(L)1产品，直接挑战的是“药王”默沙东的帕博利珠单抗（K药）。

依沃西和K药单药针对治疗阳性非小细胞肺癌头对头实验，计划纳入388名受试者。

依沃西也是康方生物第二款“同类首创”PD-(L)1双抗产品，目前在临床III期。第一款是6月已在中国上市的开坦尼（PD-1/CTLA-4双抗）。

开坦尼用于二线/三线治疗复发或转移性宫颈癌治疗；

在PD-1+CTLA-4联合用药的可行性基础上，ITT人群ORR高达33%，PD-L1阳性人群ORR高达43.8%，mOS达17.5m，疗效优于“PD-1+CTLA-4”联合用药。

多特异性药物，通常在经典药物的设计基础上增加了另外一重功效，形成多个drug-target界面，从而在横向突破了单靶点局限，相当于是一套“组合拳”。业界认为，多特异性药物将为成为现代制药工业的四次变革性浪潮。

而康方生物从一开始，就在PD-(L)1这个热门赛道中，另辟蹊径主攻难度颇大的多特异性抗体药物，其在研的肿瘤产品几乎都是基于热门靶点的“同类首创”或“同类最佳”疗法。

俗话说，单抗看靶点双抗看平台。

康方生物之所以能“刷出新价格”，来自于自研的双特异抗体药物开发平台（Tetrabody平台），克服了通常双抗开发和生产中的三大CMC难题：

由于双抗的高分子量导致的低效表达水平；

双抗的结构异质引起的工艺开发障碍；

由于双抗缺乏稳定性而影响可成药性。

目前，国内外双抗市场仍处于发展期（大蓝海）且增长很快，根据弗若斯特沙利文报告，2023年中国市场规模约2亿美元，到2030将增至108亿美元。

02 2022国产PD-(L)1销售额比拼：百济或反超信达，后起之秀初露锋芒

康方凭借远见卓识开拓了PD-(L)1赛道的“第二增长曲线”。而在传统PD-(L)1单抗领域，当年的“当红炸子鸡”们如今却挣扎于残酷竞争，拥挤的赛道，新老面孔同台，竞争要素的日益复杂，必然导致座次动荡，行业格局发生变化。

最先获批的四大国产PD-(L)1产品，如今组成了市场头部梯队，2021年：

恒瑞医药（卡瑞利珠单抗）41.41亿元销售额排第一；

信达生物（信迪利单抗）28.01亿元排第二；

百济神州（替雷利珠单抗）超过16亿元排第三；

君实生物（特瑞普利单抗）4.12亿元排第四。

然而，2022年这一排名将发生改变。

以2022前三季度业绩来看（除了恒瑞医药未公布具体销售额），百济神州（替雷利珠单抗）将超过信达生物升至第二。

国产PD-(L)1 TOP4营收比较

“国产PD-(L)1 TOP4”的地位虽暂时不可撼动，但后起之秀已初露锋芒。

康方生物（派安普利单抗），2021年上市3个月销售额约2.12亿元，2022上半年销售额约3亿元，全年销售额或超5亿元，直逼君实生物地位。

此外，康宁杰瑞/思路迪/先声药业（恩沃利单抗）2022上市5个月销售额约1.6亿元。复宏汉霖（斯鲁利单抗）2022上市3个月销售额约0.77亿元。

基石药业（舒格利单抗）虽然没有公布具体数据，据基石药业预计，其国内峰值销售有望超过10亿元。

适应症和医保是PD-(L)1 赛道的关键显性竞争因素。

比获批适应症数量：

适应症的获批数量在很大程度上决定了该药品的市场容量。以全球“前药王”修美乐和“现药王”K药为例，分别获批超过17项和30项适应症。

目前在中国PD-(L)1市场，默沙东K药获批10项适应症排第一。

百济神州（替雷利珠单抗）获批9项适应症，成为国产第一；

恒瑞医药（卡瑞丽珠单抗）获批8项适应症排国产第二；

信达生物（信迪利单抗）、君实生物（特瑞普利单抗）分别获批6项适应症并列国产第三。

此外，在适应症“独占性”方面，百济神州（替雷利珠单抗）约50%为首家获批，约25%为第二家获批。

在适应症“广泛性（大适应症）”方面，

信达生物（信迪利单抗）包括 两项肺癌、一项肝癌、一项胃癌；

百济神州（替雷利珠单抗）包括 三项肺癌、一项肝癌；

恒瑞医药（卡瑞丽珠单抗）包括 两项肺癌、一项肝癌；

君实生物（特瑞普利单抗）包括 一项肺癌；

比医保适应症数量：

区别于全球，在中国市场，进医保是实现产品迅速放量的重要途径。

截止2022年，PD-(L)1纳入医保的仅百济神州（5项）、恒瑞医药（4项）、信达生物（4项）、君实生物（3项）。

这些企业在获得市场增量的同时也要承担利润下降的“风险”。

2019国谈，信达生物（信迪利单抗）成为首个进入医保的PD-(L)1产品，降价64%；2020国谈，国产PD-(L)1  TOP4全部进入医保，平均降价80%以上。

以卡瑞利珠单抗为例，2021年销量同比+361%，但“降价”也让恒瑞医药2021年抗肿瘤业务营收同比-14.39%。

2022年，有6款国产PD-(L)1单抗产品通过了初审名单或将参加国谈，其中：

2款为首次参加国谈：复宏汉霖（斯鲁利单抗）、康宁杰瑞/思路迪/先声药业（恩沃利单抗）；

4款为新增适应症谈判：恒瑞医药、百济神州、信达生物、君实生物，合计新增12项适应症；

据悉，誉衡生物（赛帕利单抗）、康方生物（派安普利单抗）、基石药业（舒格利单抗）暂不参加年底进行的2022医保谈判。

03 2022国产PD-(L)1出海比拼：君实生物成FDA“独苗” ，海外市场不再局限美国

2月10日，信达生物（信迪利单抗）首次直面FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC），最终以14：1的投票结果暂时止步FDA；被拒原因主要是海外临床数据不充分。

这似乎揭开了2022国产PD-(L)1出海的“潘多拉魔盒”。

5月3日，君实生物（特瑞普利单抗）被FDA要求进行一项质控流程变更，并因疫情延迟审核，此后君实重新提交BLA最后批准时间被定在12月23日（下周五）。

7月，百济神州（替雷利珠单抗）因疫情FDA延迟现场审核，具体时间未定。

这一系列事件引发的负面连锁效应，最直接的就是海外合作“终止”。

12月2日，信达生物表示已从礼来制药方面收回信迪利单抗在海外的权益。

今年三季报，基石药业合作方EQRx表示将不再寻求舒格利单抗在美国的上市批准（或转战美国以外市场），同时宣布放弃“低价”策略。

自此，君实生物（特瑞普利单抗）成为2022美国FDA的中国PD-(L)1“独苗”（2022年中国PD-1出海最后的希望），然而鉴于其海外临床数据有限，成功的可能性或许不大。

虽然被美国FDA“认可”似乎成为一款创新药在全球市场崭露头角的重要标准。但是越来越多的中国创药企认识到，出海并不限于美国市场。比如，市场规模仅次于美国的欧洲，以及“一带一路”沿线国家等。

百济神州的PD-1替雷利珠单抗，除了继续寻求美国上市外，在欧洲、英国、澳大利亚等地的上市申请均已受理。

君实生物PD-1特瑞普利单抗两个适应症上市申请也在欧洲获受理。

基石药业近日表示，其舒格利单抗也即将在海外递交首个上市申请。

而作为中国第一个成功出海的创新药企，百济神州在创新药海外商业化的拓展经验或许可以给予一定的启示。

以其BTK抑制剂泽布替尼为例：

首先在美国上市，打开海外局面；

其次不断拓展新适应症获批，目前在美已获批适应证包括套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）和边缘区淋巴瘤（MZL）；

再次全球拓展商业化版图，目前已覆盖全球超过50个国家和地区，包括美国、中国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、韩国、瑞士等；

2022上半年，泽布替尼全球销售额15.14亿元（+262.9%），其中美国市场占比67%（销售额同比增长504.5%）。

04 2022国产PD-(L)1企业市值比拼：80%企业市值大幅缩水

春江水暖鸭先知，所有这些产品业绩以及“出海”成功与否，都会成为二级市场投资者们的衡量目标。

从2022年初至今（截止12月8日收盘）在国产PD-(L)1企业里，股价整体上涨的仅两家：乐普生物上涨24.5%，总市值147亿港元；康方生物上涨15.3%，总市值332亿港元。

乐普生物的普特利单抗在7月刚刚获批，还未遭受市场的毒打。康方生物在受到50亿美元License out利好消息后，股价几乎一字涨停。

康方生物股价

依托这些利好，12月6日，康方生物宣布将在科创板二次上市。

目前从港股在科创板二次上市的创新药企包括：君实生物、百济神州、荣昌生物、康希诺生物、诺诚健华。

研发需要“烧钱”，对于这些尚未盈利的创新药企，融资实力也是“硬实力”。

一款成功的创新药“九死一生”，而创新和商业化是可以兼得的。

2023年的中国PD-(L)1市场或将是强者愈强的世界。