近日（12月13日）Cytokinetics公司宣布，该公司的心衰药物omecamtiv mecarbil（又名，AMG 423，以下简称OM）在FDA的心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC)会议上以8比3的票型认为，OM在心衰患者中的获益并没有超过它所带来了的风险。FDA预计将在未来几个月内对OM做出最终决定。PDUFA的目标行动日期是2023年2月28日。

OM是一种在研的选择性小分子心肌肌球蛋白激活剂，可直接靶向作用于心脏的收缩机制，在收缩过程中结合并增加与肌动蛋白相互作用的心肌肌球蛋白头部区域的数量。如果获得FDA的批准，omecamtiv mecarbil将成为HFrEF的首个直接针对心脏收缩机制(或其泵血功能)的疗法。此次争论的焦点围绕两方面展开，一方面是OM的有效性是否太差，另外一方面则是OM的给药策略是否具有安全性。

从疗效来看，终点确实是达到了的

OM的上市首先是基于一项全球多中心的临床GALACTIC-HF，GALACTIC-HF在全球35个国家的945个研究中心共入组了8200多名患者。

OM在高达8200多名表射血分数减少的心力衰竭（HFrEF）患者中成功降低了8%的心血管死亡或心力衰竭事件（p值为0.025），达到了主要终点，特别是其亚组分析体现了在疾病较重的患者中具有更高的疗效。左心室射血分数不超过28%(心力衰竭恶化的典型标志)的患者中，OM将心血管死亡或心力衰竭事件出现的可能性降低了16%，p值为0.003。此外，OM在病情较重的患者中表现出较高的治疗效果。例如，该药物将过去三个月住院患者的复合终点风险降低了17%，将N-末端脑钠肽前体水平升高的患者的复合终点风险降低了23%。但是，FDA却认为8%虽然满足主要疗效指标，但总体治疗效果很小，没有一个次要终点指标得到满足。FDA在其发布的文件中表示：微小的治疗效果，而p值对单一试验不是很有说服力，也没有对任何次要疗效终点的确定效果，这些问题令人质疑是否满足有效性的实质性证据的法定要求。

给药有毒性，给药策略需要调整

而对于治疗是否具有安全性，FDA也提出了质疑，GALACTIC-HF试验和2期试验的结果已经显示出OM浓度增加与肌钙蛋白i和/或NT-proBNP值增加与心肌缺血和HF等心脏不良事件相关。鉴于OM的心脏毒理学概况，FDA担心该公司拟议的给药策略可能会增加OM相关心脏毒性的潜在风险。总的来说，FDA认为如果不测量血浆OM浓度进行剂量调整，患者可能会遭受更高的药物暴露水平，这“可能会增加OM相关心脏毒性的潜在风险”。Cytokinetics方面随后同意了一种基于PK指导性的剂量给药策略。

小编总结

总的来看，FDA对于获益是否大于风险的担忧是此次拒绝的主要原因，相信Cytokinetics如果改变给药策略能够顺利通过。值得一提的是箕星药业目前拥有omecamtiv mecarbil在大中华区的商业权益，此外OM的上市申请也得到了国家药监局的受理，期望在国内的申请能够解决此次的问题，成功造福患者。

原文：https://www.biospace.com/article/fda-adcomm-votes-against-cytokinetics-heart-failure-drug/