脂质纳米颗粒（LNP）因递送mRNA疫苗而受到关注。截至2021年底，估计全球已有超过20亿人接种由LNP递送的COVID-19 mRNA疫苗，总销售额超过500亿美元。新冠mRNA疫苗广泛应用LNP技术离不开过去几十年科学家对LNP技术的深入研究。2018年，FDA首次批准基于LNP的基因药物patisiran（Onpattro和Alnylam）以治疗由遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性引起的多发性神经病。

LNP是一种多组分系统，通常由可电离脂质或阳离子类脂质化合物、辅助脂质、胆固醇、保护剂聚乙二醇-脂质共轭物组成。LNP的空腔中可以装载各类药物，包括小分子、多肽和核酸，保护这些药物免受破坏性蛋白酶的影响，并穿过细胞膜进入细胞。LNP还可支持重复给药和瞬时给药，安全性经新冠mRNA疫苗得以验证。新冠暴发期间，CRO公司和制药公司迅速扩充产能，基于LNP药物的生产能力不再受限。

因此，LNP可以在新兴的基因组药物领域发挥更大作用，帮助该领域克服安全高效递送的困难。此外，LNP还可解决其他递送方法的局限性。例如，病毒载体可以高效地将基因递送至细胞核，但是这种载体载荷有限，无法重复给药。

根据作用机制，体内基因组药物可以分为4类：

•基因添加（gene addition）或基因置换（gene replacement）：如包封基因的病毒载体、封装在LNP中编码的mRNA；

•基因表达调控：如封装在LNP中的siRNA，或与肝细胞靶向配体N-乙酰半乳糖胺（GalNac）偶联的siRNA；

•基因编辑：如基于病毒载体或LNP系统的递送CRISPR-Cas9基因编辑系统组分；

•DNA或RNA疫苗：如封装在LNP或聚合物纳米颗粒中的mRNA。

为了解在当下及未来一段时间内LNP对体内基因组药物开发的重要性，Nature Reviews Drug Discovery分析了全球所有处于临床试验阶段和获批状态的体内基因组药物公开渠道信息。截至2021年12月，全球273家公司的538款药物处于不同阶段，并可以划分为上述4个类别。文章基于这些数据评估了LNP技术在这些药物中发挥的作用，并基于这些信息预测了2021年至2036年基于LNP的体内基因组药物全球市场空间。

基于LNP技术的基因组药物前景（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

4种类别的基因组药物中，LNP的平均渗透率（以LNP递送的基因组药物占比）为7%。其中，核酸疫苗与基因编辑类别的基因组药物占比更大，这也反映了此类药物需要递送的核酸片段更大，不适合与GalNAc偶联。基因添加和基因置换类药物中LNP的渗透率较低，这是因为腺相关病毒在这方面更有效。由于GalNAc的成熟性，LNP在基因表达调控类药物的渗透率最低。总体而言，LNP赋能的基因组产品管线主要集中于DNA和RNA疫苗，目前大多处于临床I期阶段。

据估计，目前基于LNP的体内基因组药物的市场规模为510亿美元，且两款COVID-19 mRNA疫苗占据了大部分份额，剩下的市场归Onpattro所有。随着COVID-19 mRNA疫苗收入下降，LNP药物的市场份额可能进一步缩小。但随着基因组学药物产品管线不断成熟以及制药公司对LNP创新的进一步投资，市场将再次增长。预计到2036年，基于LNP的基因组药物市场将反弹至480亿美元。

基于LNP的体内基因组学药物市场份额（来源:Nature Reviews Drug Discovery）

COVID-19疫苗和加强针的销售额将占据未来10年LNP市场的大部分份额。Intellia Therapeutics 和 Beam Therapeutics 等公司的产品即将获批，其中一些涉及到LNP递送。这些产品的销售将进一步提高LNP的市场空间。

预计未来LNP仍将是体内基因组药物递送的核心工具，尤其在mRNA疫苗领域。LNP技术在疫苗外应用场景的扩展直接取决于制药公司实现LNP靶向肝脏以外器官的能力。而其他可能进一步丰富LNP应用场景的因素还包括LNP封装更大基因药物的能力（尤其是长度超过5kb的药物）。

尽管当前的LNP得到临床广泛验证，在mRNA疫苗中得到充分应用，但目前的LNP在递送效率、免疫原性、保质期和成本等方面限制了LNP的应用。预计下一代LNP将使用全新的非脂质成本（如融合蛋白或聚合物）来克服上述挑战。尽管下一代LNP尚未经过充分的临床验证，但现有数据支持它们在提高递送效率、降低给药剂量、减少免疫原性方面的优势。这些创新可以应用于所有基因组药物领域，尤其是基因添加/基因置换类药物。

一些制药公司和研究机构致力于将LNP推广至更多的疾病适应症。然而，LNP的研发和制造门槛很高：发现新的可电离脂质并投入大规模生产的时间和金钱投入成本很高，错综复杂的知识产权关系也将是一项挑战。

考虑到LNP研发的高壁垒，基因组药物公司可能会问：内部开发和制造LNP是否有意义？如果目标只是降低开发风险，公司可以通过知识产权许可或与Acuitas等行业领先的LNP供应商合作来获得LNP；而如果目标是搭建覆盖不同适应症的技术平台，公司内部对LNP进行灵活的调整对于快速开发药物非常重要。例如，Beam Therapeutics 收购了 Guide Therapeutics将其基因组药物的适应症扩大到新的疾病领域。更多的基因组药物公司获得内部搭建LNP技术平台的能力意味着对现有LNP的进一步改进，因而LNP的递送效率、免疫原性、贮藏和保质期都将得到改善，LNP的生产成本也将得到降低。

为了成功搭建LNP平台，基因组药物公司需要具备自动化能力和充足的专业化知识来实现高通量体内筛选。公司还需要强大的分析能力还定义什么是好的LNP。在大量生产制造的基础上，这些公司才会获得LNP制造的技术诀窍和商业机密。

总结而言，在COVID-19 mRNA疫苗和投资界的助力下，LNP有潜力在未来成为一种重要的药物递送工具。

参考资料：

[1] Malvika Verma et al. The landscape for lipid-nanoparticle-based genomic medicines. 2023. Nature Reviews Drug Discovery.