近年来，随着全球创新药企不断崛起，“License in”和“License out”交易越来越红火。Lincense in（等外部创新）是全球60%以上TOP药企获得创新管线的主要来源。

然而这一“平衡”似乎在2022年以来被打破。2022年全球TOP20药企通过自研（内部创新）的后期管线显著上升，近五年来首次逆势超过外部创新。

而2023年不到两个月，全球已有四例创新药License out项目被“退回”，甚至仅一天之内就有两例。

01 全球TOP药企

2022年内部创新“首次”反超外部创新

2022年全球TOP20药企研发投入约1390亿美元，整体与2021年基本持平。

从全球TOP10药企近十年研发投入来看，罗氏几乎长期占据第一，2021年被强生超越。

CR：Choice（各公司研发投入为集团投入，已统一换算为美元）

2022年，TOP10药企研发投入前五为：

强生（153.86亿美元）；

罗氏（140.53亿瑞士法郎）；

默沙东（135.48亿美元）；

辉瑞（123.81亿美元）；

诺华（99.96亿美元）。

近十年获批新药更多来自外部创新，罗氏、吉利德、辉瑞最“依赖外部”

全球TOP药企一直寻找各种举措来提升新药研发效率，其中“外部创新”似乎成为近十年来业界推崇的有效策略。

外部创新包括：成立合资公司、并购、合作开发、License in。

此前《Drug Discovery Today》对全球TOP14药企近二十年（1999-2018年）研发效率研究结果显示，外部创新对于药企创新的比重越来越大：40%的新分子实体(NME)来源于内部研发，60%来源于外部研发（41%外部并购，19%License in）。

从TOP14药企获批的新分子实体(NME)来看，似乎也应证了外部创新对于提升新药研发效率的成功。

TOP14药企获批的新分子实体(NME) Cr：《Drug Discovery Today》

1999-2018年，NME数量获批最多的五家药企来看，60%更依赖外部创新：

辉瑞有40个NME获批，位居第一，其中80%来自外部创新；

默沙东获批33个排第二，其中70%来自外部创新；

诺华获批31个排第三，其中35%来自外部创新；

GSK获批25个，其中48%来自外部创新；

罗氏获批21个，其中85.7%来自外部创新；

从整体数据来看，除了诺华、GSK、百时美施贵宝、勃林格英格翰、诺和诺德更依赖内部创新外，其余64%的TOP药企都是外部创新更多；而“最”依赖外部创新的有罗氏、吉利德、辉瑞，外部研发占比都超过了80%；一些企业甚至将内部研发团队裁员整合，试图让研发成为“外包轻资产”。

交叉对比研发投入来看，罗氏和诺华似乎成为TOP药企外部创新和内部创新的标杆。

2022 TOP药企内部创新首次超过外部，占比达51%

有趣的是，TOP药企内部创新的后期管线在2022年显著上升（从2021年的29%上升到2022年的51%）。

2018-2022 全球TOP20药企后期管线内部、外部创新占比

近三年TOP20药企III期临床管线营收预测来看，通过内部研发的管线占比：2020年30%、2021年27%、2022年51%。

2020-2022 全球TOP20药企III期管线内部、外部创新占比明细

可以看到，2021年全球TOP20药企的外部创新的后期管线还一度高达71%。而外部创新也一直是TOP药企近十年来高效获得商业化产品的举措。

为什么2022年“出此反常”？在创新药领域，外部创新尤其是“License in”还是一个高性价比举措吗？

02 创新药“License in”频频“暴雷成诱因？

众所周知，License out是Biotech赖以生存的重要途径，一项重磅License out不仅能获得营收，更多的是赢得全球关注进而获得资本加持。

而对于引进方而言，创新药研发仍“九死一生”，不可能成为真正的轻资产；无论自建内部研发资源还是“购买”外部研发资源，都是药企的一场“豪赌”，仍要看“下注”时是否独具慧眼。

TOP药企之所以在2022年后期管线更多来自内部创新，或许部分与2022年以来创新药“License in”频频“暴雷”有关。

据不完全统计，自2020年以来，全球创新药“License in”终止越来越引发业界关注；尤其是2022年，创新药“License in”项目的终止数量再创新高，超过60项。

而2023年仅2月全球已有四例创新药企的管线被“退回”，甚至仅一天之内就有两例，引进方涉及百时美施贵宝、渤健、强生、罗氏。

2月7日，Dragonfly发布消息称，百时美施贵宝在支付6.5亿美元后，将IL-12融合蛋白DF6002的所有权利归还给了公司。

2020年8月，百时美施贵宝宣布以4.75亿美元首付款以及基于绩效的开发、监管和商业里程碑付款，拿到Dragonfly开发的白介素-12（IL-12）在研免疫疗法DF6002的全球独家许可；交易总额最高预计达50亿美元。

2月15日，渤健发布公告，将单方面（terminate-for-convenience）终止与诺诚健华双方就（BTK）抑制剂奥布替尼的全球开发和商业化达成的合作和许可协议。

2021年7月，渤健和诺诚健华就奥布替尼在治疗多发性硬化（MS）和其他自身免疫性疾病领域，达成全球许可及合作协议；包括首付款 1.25 亿美元；8.125 亿美元的潜在临床开发里程碑和商业里程碑付款。

2月15日，强生宣布终止与Arrowhead合作NASH RNAi疗法ARO-PNPLA3（强生代号：JNJ-75220795）的全球权益。

2021年5月，强生支付了1000万美元行使了选择权，获得 ARO-JNJ1，即本次停止合作的这款非酒精性脂肪肝（NASH）新药。

2月23日，Blueprint Medicines宣布，罗氏因策略原因退还其RET抑制剂普拉提尼（商品名为Gavreto）的除大中华区外的全球权益。截止目前，罗氏已向Blueprint支付约10亿美元费用。（* 基石药业拥有Gavreto大中华区权益。）

2020年7月，罗氏与Blueprint达成全球（除大中华区）合作协议，包括7.75亿美元预付款，以及后续里程碑及分摊收益。

2020年9月，普拉提尼获得FDA批准上市，用于治疗RET融合阳性的转移性非小细胞肺癌患者；此外还获得了欧盟委员会的有条件上市许可。

从全球2020-2023合作终止数量来看（不完全统计）：

涉及中国创新药License out的有：信达生物（2项）、神州细胞（1项）、复星医药（1项）、诺诚健华（1项）。

涉及全球TOP20药企License in的有：

艾伯维、强生：3项；

赛诺菲、武田制药、安进、礼来、罗氏、百时美施贵宝：2项；

辉瑞、默沙东、诺华、GSK、拜耳、诺和诺德、渤健：1项；

终止合作的原因主要包括：

临床试验数据不佳，比如：拜耳终止与Atara Biotherapeutics合作通用型CAR-T；

上市获批前景堪忧，比如：礼来终止与信达合作PD-1单抗；

管线发展前景不佳（有更好技术迭代），比如：赛诺菲终止与Sangamo合作基因编辑自体细胞疗法；

公司战略调整（需要资金回笼等），比如云顶新耀终止与Immunomedics合作ADC管线；

还有单方面（Terminate-for-Convenience）终止合作，比如渤健终止与诺诚健华合作BTK抑制剂。

由于新药研发期限长，不确定性大，买方在支付首付款后，很大一部分风险转移到了其头上；为保障买方权益，Terminate-for-Convenience被业界视为买方及时止损的实现途径。

03 未来创新药研发如何更高效？

License out回归质量，License in专注高产出

2022年，在全球新药审批回归常态后，生物制药研发平均回报率(IRR)又下降至1.2%，近九年最低。

Cr：德勤《医药创新回报率评价》2022报告

2022年开发一款新药的平均成本为22.84亿美元；平均开发一款新药的临床试验周期（I期到-III期）约为6.74年（传染病药4.3年、代谢障碍药5.2年，心血管药6.1年，中枢神经系统药6.5年，肿瘤药11.6年）。

IRR下降至1.2%反映了生物制药行业仍然面临巨额成本的现实挑战。此前在新冠疫情特殊背景下有效提高IRR的方法比如“先紧急获批，后用真实数据补充”等在常态化背景下并不适用。

2021年，由于部分得益于年新冠相关药品紧急授权以及高额销售，IRR上升至近七年最高（达7%）

从目前来看，授权许可交易（License-in/out）仍然是药企获得高效回报的重要举措。

医药授权许可交易（License-in/out）解除时，没有一方能全身而退。买方付出金钱（首付款不能退回）、人力、时间成本投入，而卖方或许只能赚首付款（甚至受到资本质疑）。

因此，投后管理和孵化是关键，授权双方共同发挥各自所长，提升研发及商业化效率是王道。在研发方面，数字化、AI、CXO合作越来越成为全球TOP药物公认的有效提升效率的趋势。

利用云计算、人工智能和机器学习技术。

据德勤对150位生物制药管理层调研显示，81%目前优先考虑人工智能方向的投资，71%优先考虑云技术投资。

对于医药领域数字创新，中国药企高管，有95%认为可实现的最高价值杠杆包括提高研发效率；76%认为可降低药物发现成本；67%认为可改善管线多样性。

与全球领先的专业CXO合作。

越来越多的生物制药公司与CXO作为战略合作伙伴，因为它们不仅提供专业知识，还提供了广泛潜在的试验参与者。截止2020年，全球有75%的临床试验被外包。

未来，“AI+CRO”的新药研发模式或将在全球迅速普及。此外，种族和民族多样性参与比例，成为一款新药全球化的最大障碍，需要解决。

2023年，开源节流仍然将是大健康行业的主旋律。

对于License in，各大药企董事会对资产回报率有更高的要求。外部创新仍然是获得商业化管线的有效途径，潜在高商业化价值的管线才能成为未来License in主流。

对于License out，用名气加持、故事造势行不通，鸭蛋是孵不出天鹅的。