自1959年美国FDA批准首个抗抑郁药物，抑郁症药物研发已经走过了60个年头。基础研究难以突破、中枢神经系统新药研发本身的高失败率导致了抗抑郁药物研发困难重重。放眼全球，抗抑郁药品种选择相对集中，2020年销售额排名前十的抗抑郁药共占市场总份额的59%（图1）。虽然目前SSRIs和SNRIs类药物仍占市场较大份额，但2010年后上市的新型多模式抗抑郁药已在全球市场上取得重要位置。

图1：2020年全球抗抑郁药市场份额（通用名）

在热门靶点中，氨基酸神经递质（谷氨酸和 GABA） 是目前情绪障碍病理生理学的主要研究对象，也是全球在研抗抑郁药管线数量最多的靶点类型。作用于氨基酸神经递质的抗抑郁药主要受到氯胺酮启发。氯胺酮通过影响脑内谷氨酸能及GABA能神经递质水平，达到快速抗抑郁的效果。同时，研究显示情绪障碍患者的血浆、血清、脑脊液和脑组织中谷氨酸/谷氨酷胺水平异常。虽然氯胺酮的拟精神病作用和滥用倾向使其不适合直接用于抑郁症的临床治疗，但它和基于氨基酸神经递质通路的抑郁症病理学研究仍然为新型抗抑郁药的研发提供了思路。受此启发，多家制药公司启动了针对氨基酸神经递质的药物研发，包括艾伯维、诺华、恒瑞等。此类化合物包括 NMDAR (N-甲基-D-天冬氨酸受体) 抗剂/变构调节剂、mGluR(代谢型谷氨酸受体)和AMPAR (a-氨基-3-基-5-甲基-4-异愿丙酸受体)的变构调节剂、GABAR (Y-氨基丁酸受体) 调节剂等（图2）。

图2：全球在研氨基酸神经递质靶点抗抑郁药首次试验开始时间及总体试验数量

靶向NMDAR的在研创新药占所有氨基酸神经递质靶点在研药物的54.2%。作用于NMDAR的药物研发大多围绕氯胺酮展开。有多家企业正在积极探索，通过调整改变剂型或利用化学异构体等思路，在提升有效性的同时降低不良反应和成瘾性风险。

例如，近日杨森研发的艾司氯胺酮鼻喷雾剂 (英文商品名: Spravato®，esketamine)在中国获批，与口服抗抑郁药联合使用，而esketamine正是以NMDAR为靶点且成功上市的第一款产品，于2019年获得美国FDA批准后，Spravato销售额激增，2020年已经登上全球前十抑郁症药物的榜单。

氨基酸神经递质抗抑郁药靶点中排名第二的是GABAR。已在美国上市的别孕烯醇酮 （商品名Zulresso®）和Sage公司与渤健研发的zuranolone均作用于GABA A型受体，用于治疗产后抑郁，zuranolone在美国的上市申请已被受理。

在研的作用于氨基酸神经递质系统的产品大多数针对有迫切临床需求的适应症或特殊群体，如难治型抑郁、自杀意念/行为、产后抑郁等。这一方面呼应了临床和患者对于抗抑郁治疗最急迫的需要，也体现了未来市场差异化竞争和精准医疗的发展趋势。(表1)

表1:全球在研抗抑郁创新药汇总（氨基酸神经递质靶点）

抑郁症可能就在身边

根据世界卫生组织的报告，全球有超过3.5亿人口受抑郁症的困扰。中国成人抑郁症的终生患病率为6.8%，年患病率为3.6%。基于人口基数计算，中国抑郁症患者总人数远高于欧美、日本等高收入国家，而诊疗率却低于世界平均水平。（图3）

图3：2020年全球抑郁症患病人数及治疗人数对比

2019全球疾病负担报告显示，在全球10个DALYs（失能调整生命年，即从发病到死亡所损失的全部健康年）绝对值增长最快的关键疾病中，抑郁症及焦虑症赫然在列（表2）。且抑郁症及焦虑症已成为影响青中年生命健康的主要原因。自1990年到2017年，抑郁症从中国DALYs的第15位上升到第10位，增长了36.5%。

抑郁症严重时，可出现自杀。中国抑郁症患者中有53.1%曾出现自杀意念，且23.7%的患者有过自杀行为。目前在中国治疗高自杀风险患者的药物选择有限。当下临床亟需针对难治性抑郁或自杀意图/行为等严重症状的快速且有效的治疗。

表2：1990-2019年全球增长最快的10大DALYs

中国抗抑郁症市场后来居上

根据艾昆纬数据，2020年全球抗抑郁药市场规模已达到98亿美元（图4），且分布相对集中，排名前五的国家和地区（美国、欧洲五国、日本、中国、巴西）占总市场规模的80%。美国是全球最大的抗抑郁药市场，占全球市场份额的41%。而全球范围内的市场增幅主要来自亚太地区的贡献。

图4：全球主要抗抑郁药市场（2016-2020）

中国抗抑郁药市场虽然起步较晚，但大有后来居上的趋势。2016年至2020年中国抗抑郁药市场年复合增长率为13.3%，是全球增长最快的市场。随着社会对抑郁症等精神障碍的认知逐渐提高，以及国家财政投入、医疗资源下沉等政策的效果逐渐显现，中国抑郁症诊疗率不断提升，接受治疗的抑郁症患者人数快速增长，这是中国抗抑郁药市场规模扩展的主要驱动力之一。

近十年来，中国抑郁症患者的用药选择和可及性也在逐步增强，大多数常见的抗抑郁药品种均已被医保覆盖。但是，中国市场常用的抗抑郁药仍集中于2000年前上市的药物，新型抗抑郁药的上市速度和可及性明显滞后于欧美市场。鉴于庞大的抑郁症患者人数，抑郁症诊疗率的提升，以及绝大多数抗抑郁药销售额依然处于增长状态，中国市场仍保有巨大的容量。

难治、易复发、起效慢？临床未满足需求亟待解决

疗效需求

根据艾昆纬与上海市精神卫生中心联合发布的《全球和中国药物市场与临床研发进展报告——抗抑郁药》来看，目前市面上的主流抗抑郁药一般至少需要2-4周开始起效，治疗有效率为50-60%，而临床治愈率仅有20-30%。在不同的年龄及性别分层中，不同抗抑郁药的疗效差别很大，常见抗抑郁药在不同人群中的临床治愈率最高值可达到最低值的20倍。如何更快起效，并提高首次治疗的有效率和总体治愈率，是抗抑郁药创新研发所需要解决的首要疗效需求。此外，降低残留症状的发生率，探索巩固期和维持期治疗以降低复发风险，以及针对小症状群的治疗（如促进功能康复），都是抗抑郁领域值得持续投入研发的方向。

安全性需求

抗抑郁药作用于中枢神经系统，药物研发的一大难点在于维持药物活性与规避毒性之间的权衡。不良反应可能导致患者治疗依从性降低，甚至中途停药。对于不同类型的不良反应需要区别对待，并提供针对性的解决方案。目前已被广泛应用于抑郁症一线治疗的SSRIs（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）和SNRIs（5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂），虽被认为较过去的TCAs（三环类抗抑郁药）更加安全，但仍存在胃肠道症状、肝毒性、体重增加、代谢异常、心血管问题、泌尿系统症状、性功能障碍、中枢神经系统紊乱、睡眠障碍、情感障碍等不良反应。因此，抗抑郁药的研发需在保证疗效的基础上，降低不良反应出现的频率和严重程度。

结语

自2019年两个里程碑式的产品艾司氯胺酮（Spravato®）和别孕烯醇酮（Zulresso®）在美国获批上市后，全球抗抑郁药新药上市的速度明显加快，机制靶点和适应症人群也更加丰富。随着全社会对抑郁症的不断关注、抑郁症防治及诊疗相关政策的支持，以及社会为抑郁症“去污名化”，抑郁症的诊疗情况在中国以及得到了明显改善。《健康中国行动（2019-2030）》提出，到2022年和2030年，中国抑郁症的治疗率要在现有基础上提高30%和80%。未来我们将看到更多创新抗抑郁药在国内外开展研发、走向市场。抑郁症患者需要的是及早的诊疗、正确的药物，以及持续的理解和陪伴，期待从药物到人文，我们能一起帮助抑郁症患者穿过黑暗，遇见曙光。