虽然AI技术、类器官、器官芯片等技术快速发展，将助力一些新型药物的研发，但毒理学家马璟教授认为，这些模型的准确性、可重复性需要大量的验证性研究。在相当长的阶段内，动物实验依然发挥举足轻重的作用。

2022年12月，美国《FDA现代化法案2.0》立法旨在取消联邦政府对新药进行动物实验的强制要求，并可能减少对实验动物的使用。动物保护组织也在不断呼吁执行动物研究的3R原则。

快速发展的AI技术、类器官、器官芯片等技术能否替代动物研究呢？

“这些新技术从理念到实践依然需要时间，且需要严格的国际联合验证及在国际上被广泛认可；它们目前可以作为动物实验的补充研究，但在相当长的阶段内，动物实验依然发挥着举足轻重的作用。”前任国家上海新药安全评价研究中心主任、上海泰楚生物创始人马璟教授如是说。

马璟认为，首先，总体原则是不排斥替代动物研究的新方法，但替代方法需要证明其稳定性、准确性和可重复性，同时获得国际认可。虽然当下有各种新手段值得探索，但真正落到实处，尚需要时间。

其次，从动物实验到人体试验，从体外实验到体内试验都会有推导差异。为了最大程度保护人类受试者安全，动物研究将在相当长的时间内不能完全替代。但在新型治疗方法的非临床研究中，如果的确没有相关动物，此时应该提交早期动物探索性研究的数据，证明新药在动物体内无法产生与人相关的毒性；有效性和安全性则可以用体外实验予以说明，但体外实验应比较完整，要用不同实验说明不同问题。

马璟教授

在马璟看来，类器官模型已经受到重视，但其最大问题在于人体细胞来源的合法性，其次是标准化、准确性，尤其是可重复性仍有待考察和验证。因此，虽然不少非临床的科研者都在积极寻找动物研究的替代方法，但如果要完全替代动物实验，尚需假以时日。

毒理并不是总是砍项目

马璟出身医学世家，年轻时立志要当一名妇产科大夫，考大学时11个志愿填报的都是医学院临床专业。1980~1985年，她度过了5年最美好的光阴来学习临床医学。

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1985年毕业那年，正值国家分配工作，她来到济宁医学院从事基础药理学教学科研工作，一干就是11年，她读的第一本专著是《医用药理学》，从而打下了扎实的药代动力学和药理学基础。

1996年，她考取了上海医药工业研究院（医工院）药物毒理学专业研究生。她的导师是医工院药理毒理室的钱蓓丽教授。钱蓓丽是我国改革开放后公派出国留学的第一批科研人员，是国内最早向政府提出在药物毒理研究中实施国际标准规范管理的倡导人之一，她参与了我国第一稿《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）的撰写。马璟在钱蓓丽的指导下，完成了硕士的研究工作，并获得2000年中国药理学会Servier青年药理学家奖。

钱蓓丽给马璟讲了一个故事，让她坚定了在药理毒理领域继续深造的信念。

当年阿斯利康研发奥美拉唑，在开展长期毒性实验时，在大鼠胃部发现肿瘤，阿斯利康决定放弃奥美拉唑的临床开发。但公司一位毒理学家认为，这么好的质子泵抑制剂被砍掉非常可惜，他大胆猜想，或许是代谢产物导致了毒性，并在其他动物中开展了代谢产物分析。

他果然发现，只有老鼠才产生一种具有高度致癌风险的代谢产物，而其他动物没有。该毒理学家进而推测，该药的致癌性不会在人体出现，于是阿斯利康重启奥美拉唑项目，这一推断推进了奥美拉唑的研发，最终成就了一代经典的消化道溃疡的重磅药物。

马璟听罢深感毒理研究的重要性：“毒理学家并不像众人所说，总是砍项目，而是减少风险，提高新药研发的成功率。”

药物研发把门人

马璟在医工院三年硕士期间，恰逢钱蓓丽牵头申请科技部1995年“1035”工程，筹建国家上海新药安全评价研究中心（安评中心）。因学习成绩突出，读研期间的马璟开始全程参与中心的GLP建设。

在上世纪90年代，我国第一批国家级GLP实验室应运而生，包括国家药物安全评价监测中心、国家北京新药安全评价研究中心、国家上海新药安全评价研究中心，这3个国家级中心在“九五”期间作为“1035”工程，率先进入国家级别实验室建设。

“一定要把这件事情做好。”在钱蓓丽千叮咛万叮嘱之下，马璟边读书、边参与安评中心的建设。SOP是GLP实验室基本的法规文件，马璟一人就写了30万字的SOP。在钱蓓丽的指导下，上海新药安评中心SOP基本参考了OECD（经济合作与发展组织）的GLP规范来撰写。

为了读书和写好SOP，马璟每天仅睡眠5个小时，这种工作习惯一直保持至今。虽然艰辛，但马璟依然感激那段经历，正是因为30万字的SOP，使她对整个GLP体系有了更深刻的理解。

1999年，为了进一步提升研究水平，马璟继续攻读博士学位，师承中国药剂学领域唯一的中国工程院院士侯惠民。她的博士课题便是围绕蛋白类药物进行转基因动物毒理学评价。那是在中国药物毒理史上，第一次用转基因动物开展毒理研究。

侯惠民的研究领域是药物制剂专业，而钱蓓丽主要从事药物毒理研究，两位教授的细心指导令马璟终生难忘。当时中国已有me better药，他们教会她：如果要开展毒理评价，首先要了解me better药的特点是什么，药用辅料毒性如何；其次要考虑成药性，需要从药代动力学入手，考虑其暴露量的改变对原研药的毒性是否发生改变。

5年临床医学的本科教育，11年药理学教学科研的工作经历，硕士、博士期间对毒理学、药剂学的学习，为马璟成长为一名毒理学家打下坚实的专业基础。“我始终牢记，药物终归用于治疗疾病，药物需要与疾病的发病机理联合，而药理学、药代动力学和毒理学这三者密不可分。”

2002年下半年开始，马璟先后担任安评中心主任助理、副主任；2006年开始任主任，全面主持安评中心工作。由此，她从一名科研人员转型为管理人员。

马璟在给新员工培训时常常说，做药物毒理的人，要保证首次人体试验不出问题，因为临床试验方案是基于毒理学研究发现的安全剂量和靶器官进行风险把控。

“药物安全评价就像是药物研发的把门人，要保证Ⅰ期试验的安全性，进而将新药研发往后期推进。而药物安全评价更像一门艺术，是基础研究和临床之间重要的桥梁。”她说。

2006年刚接手安评中心时，马璟非常敏锐地意识到，我国创新药的时代即将来临，于是抓紧时间开始科研布局。她带领团队建立研究毒理评价的新模型，同时建立了符合国际标准的药物安全评价体系，并先后通过美国FDA及荷兰的GLP认证。

新技术如何做安评？

相比GCP，中国GLP出台较晚，但发展很快。据马璟介绍，中国已有十几家GLP实验室获得中国、美国及OECD成员国的GLP认证。2003年《药物非临床研究质量管理规范》颁布，到2017年新版《药物非临床研究质量管理规范》修订及颁布，再到今年1月国家药监局发布修订版《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》，中国的GLP管理已与国际标准同步。

她提醒道：“技术指导原则一要有普适性，推荐的方法应具备高度准确性和可重复性，经过严格验证。”2017年，中国药监局加入ICH，ICH有关药物安全毒性评价的12个指南都基本在中国落地。“技术指导原则应跟随学科发展不断完善，要与时俱进。”

针对新型治疗产品如各种细胞治疗、基因治疗品种等，CDE陆续出台了《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则(征求意见稿)》《基因修饰细胞治疗产品非临床研究与评价技术指导原则(试行)》等技术指南。马璟也参与了这些技术指南的撰写。

“细胞和基因治疗药物不能按照老思路，依据适应症开展动物研究。研发人员需了解这类药物的特殊性，如何依靠载体导入人体内并产生药效的这一过程。还需要了解制备过程，包括细胞从采集、制备、运输等一系列环节下产生的风险控制。如果毒理学家不了解就盲目开展毒理实验，往往由于微小的工艺改变导致毒理实验前功尽弃。例如，空壳病毒颗粒（empty particle）如果控制不好，会带来免疫源性问题，导致一系列免疫毒性反应。”她说。

马璟还分析了小分子领域的安评研究。以PROTAC技术为例，这类药物最大风险是脱靶。一旦脱靶后，正常的靶点蛋白也会降解，继而带来大量脱靶毒性，所以要在整个通路上，对上下游基因调控进行研究。

再如免疫检查点等肿瘤免疫治疗药物。君实生物的特瑞普利单抗是马璟接触的第一个PD-1抗体。为了做好毒理评价，她买了《基础免疫学》和《临床免疫学》，每天读到深夜。虽然80年代也学过免疫学，但她认为跟今天的免疫学有天壤之别。“药物毒理学家的知识面要求越来越广，必须不断学习才能设计合适的动物模型开展动物实验。”她说。最终，她掌握了这类产品临床前研究的特性，并顺利使其通过安全性评价。

马璟2018年退休后，出任了上海泰楚生物的董事长，希望借此实现做一家覆盖全产业链的CRDMO的梦想，用自己毕生所学，帮助中国创新药公司提高新药研发的成功率。

最后，她对寄语同行，新药研发是一项巨大的系统工程，每个人就像一颗螺丝钉，哪怕是动物房的清洁人员，也要具有匠心精神，兢兢业业把本职工作做好。此外，做新药要一辈子尊重科学规律，诚信十分重要，要保证实验数据的真实可靠，万不可急功近利。