诺和诺德的Wegovy（司美格鲁肽）是胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂。2021年6月，Wegovy的减重适应症首次获批。

2022年5月，礼来的Mounjaro（替尔泊肽）获批上市，用于治疗糖尿病。Mounjaro是双靶点药物，既能激活GLP-1，又能激活葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。

由于同时靶向GLP-1和GIP，Mounjaro可能比单独GLP-1R激动剂的减重效果更好：在72周的III期肥胖试验中，最高剂量的患者比服用安慰剂的患者平均多减17.8%的体重。在Wegovy的试验数据中，参与者的体重减轻幅度比安慰剂组多12.4%。但由于缺乏头对头试验，所以两款药物很难进行直接比较。有分析师估计，Mounjaro在肥胖方面的年销售额峰值将超过100亿美元，而Wegovy的年销售额约为80亿美元。

但GLP-1受体激动剂并不适合所有人。首先，Wegovy的临床试验中，有1/4受试者有恶心、腹泻或呕吐等症状；其次，注射剂型会影响患者依从性；最后，Wegovy每月的费用超过1300美元，且需要长期使用才能保持体重（停药一年后，患者会把其减重数的2/3反弹回来）。

综上，需要寻找替代方案，以实现减肥药物的多样性（如下表1）。

下一代减肥药将致力于提高第一代药物的疗效、便利性和耐受性。

诺和诺德正在测试更高剂量的、口服的司美格鲁肽，IIIa期试验数据显示，68周后的体重减轻与注射效果相似。

其他公司正在跟随礼来公司的路线，将GLP-1与GIP结合起来。Viking Therapeutics是拥有早期双GLP-1/GIP激动剂的公司之一，2023年3月，该公司公布了其皮下注射项目的I期试验结果，并启动了每日一次口服制剂的临床I期试验。

然而，GLP-1和GIP并不是简单相加。

据报道，GIP激动剂和GIP拮抗剂都可以增强GLP-1激动剂获得的体重减轻。如安进（Amgen）的双抗AMG133结合了GLP-1激动作用和GIP拮抗作用，在对110例肥胖患者进行的I期试验中，受试者体重减轻了14.5%。

其他通过调节食欲和能量平衡的激素和信号分子也正在研究中。如诺和诺德把司美格鲁肽与cagrilintide（amylin类似物）联用，以抑制食欲，延缓胃排空，目前该药物处于临床III期阶段。诺和诺德的另一款合成肽YY（PYY）是一种降低食欲的肠道激素，能促进脂肪氧化和能量消耗，每周一次给药，目前处于临床II期阶段。

Scohia Pharma是通过激活GPR40（也称为游离脂肪酸受体-1）来调节胰岛素和GLP-1分泌的公司之一。

盐野义制药（Shionogi）的项目抑制单酰基甘油酰基转移酶，该酶可以催化甘油三酯的产生，从而影响肠道肠促胰岛素的释放。

还有一些公司希望重新唤醒因肥胖而中断的天然肠道激素。如Aardvark Therapeutics开发的ARD-101是一种极苦的化合物，能靶向口腔和肠道中的特定受体，然后触发抑制食欲的激素，如GLP-1、GIP、PYY和胆囊收缩素，目前这款药物正处于临床II阶段。除了减重，ARD-101还能减少与肥胖相关的炎症，这是GLP-1激动剂无法解决的。

总部位于瑞士的Aphaia Pharma采用了另一种方法，即重新唤醒远端肠道中的营养感应细胞。肥胖时，远端营养感应细胞敏感度降低，由于肠道蠕动的变化和近端肠道对食物的吸收增加，剥夺了远肠道细胞与营养物质的接触，并可能因炎症而加剧。Aphaia通过使用特殊配方的胶囊，将葡萄糖直接输送到这些远端细胞，以恢复正常的食物反应，候选药物APH-012正处于临床II期阶段。

Versanis Bio追求的则是提升肌肉质量，这样不仅能使脂肪减少，还能降低胰岛素抵抗、获得更高的基础代谢率。Versanis的单抗产品bimagrumab最初由诺华公司开发的，用于治疗肌肉减少症。目前bimagrumab与司美格鲁肽联用治疗肥胖症的II期临床试验正在进行。

其他公司则试图增加能量消耗，抑制脂肪吸收或使用有益的肠道细菌来诱导体重减轻。Rivus Pharmaceuticals利用线粒体解偶联，将脂肪和糖氧化产生的能量作为热量消散，而不是产生ATP。II期研究显示，Rivus的口服药物HU6能在不改变饮食或运动的情况下，减少肝脏、内脏和全身脂肪，并保持了肌肉质量，且心血管和代谢健康指标也有所改善。

肥胖是一种复杂的、异质性的疾病，需要多种治疗和组合。肥胖药物的开发充满了挫折和挑战，我们需要规模更大、时间更长的试验来确定这些方法的安全性和有效性。

参考资料：https://www.nature.com/articles/s41587-023-01818-4