创新药今天露出邪魅的微笑。

云顶新耀单日上涨54%，体现出创新药行业弹性最大的魅力。其实，今年以来XBI上涨7%，木头姐基因进化ETF-ARK上涨22%，中概医药亘喜生物上涨150%，美联储加息进入末端，海外Biotech融资边际转暖。国内Biotech股价表现与世界严重脱节，终于被地缘关系的信号点燃。

同时，创新药出海面临新问题，跨国药企开始反制，艾伯维旗下Pharmacyclics指控百济神州泽布替尼侵犯伊布替尼专利。

这说明国产创新药显示国际竞争力，引起跨国药企的不安，必将遇到阻挡。创新药企出海不仅应该对目标市场的专利法律进行深入研究，还需选择与跨国药企达到同等水平的供应商，以便应对来自技术、产品批次稳定性、符合法规的文件以及供应链的挑战。

我们将看到艾伯维是多么强大的对手。从日本药企的国际化轨迹还可以知道，专利诉讼只是开胃小菜，后续还有天价罚款、天价赔偿……然而，趋势无法阻挡，跨国药企的阵营不可能永远由西方独霸。

01 心机boy是如何算计对手的？

艾伯维是心机boy。

你可能没想到，艾伯维比百济神州还年轻，2013年1月，正式从雅培公司拆分成立。但掌门人却老谋深算，Richard Gonzalez从未大学毕业，在雅培实验室工作30年后，出任艾伯维首任CEO，2022年薪资2628.72万美元。

天价薪酬不是白拿的。

你可能也没想到百济神州第一大股东是安进，也曾遭到艾伯维阻击。2016年，当安进的Humira生物仿制药即将获得FDA批准时，艾伯维提起诉讼，指控安进侵犯了其10项专利。大约一年后，双方达成和解，同意将Humira生物仿制药的上市时间推迟到2023年1月31日。

艾伯维Humira（阿达木单抗）自2021年以来一直是全球药王，2022年销售额212.37亿美元，同比增长2.6%，以微弱优势超过默沙东K药(帕博利珠单抗)的209.37亿美元。

其实，Humira在美国的专利本应2016年到期，但艾伯维构建密集的专利丛林，不断申请与制造方法或管理方面的微小变化有关的新专利，来延长市场独占保护。Humira相关专利不仅保护抗体成分本身，包括序列、CDR核心技术，而且还扩展到抗体变体、表达质粒、药物制剂配方、给药器械、治疗方法，制备方法，以及检测疗效的方法。

在美国虽然有几个Humira生物类似药早已获得FDA批准，但仍要等到2023年才能上市。

专利长青化（evergreening）是跨国药企的常用玩法，当药品专利接近到期，以新的配方或给药系统注册专利，推出新一代产品，实现产品跳转。药还是那个药，但新专利带来保护期的延长。艾伯维在伊布替尼上也玩得溜，就因为附加专利赢得另外9年的保护期，使商业独占期达到29年。

然而，艾伯维已站在悬崖边上。

今年1月31日，安进宣布Humira生物类似药Amjevita正式进入美国市场，等得好苦，其实早在2016年已获得FDA批准。更激烈的角逐将于7月开启，来自三星、勃林格殷格翰、诺华和辉瑞开发的Humira生物类似药将陆续在美国上市。

艾伯维另一核心产品伊布替尼是全球首个获批的BTK抑制剂，专利将在2026年12月28日到期，专利悬崖未至，危机已显。2022年，伊布替尼首次出现销售额滑坡，全球销售额83.52亿美元，同比下降14.6%，减少部分及市场新增被阿卡替尼和泽布替尼抢走。

今年Q1艾伯维总收入122.25亿美元，同比下降9.7%。其中，Humira收入35.41亿美元，同比下滑25.2%。伊布替尼节节败退，收入8.78亿美元，同比下降25.2%。

据IQVIA数据，百济神州泽布替尼美国市占率已提升至10%，去年基本在5%左右，得益于CLL/SLL适应症上市的推动。

泽布替尼是目前全球首个且唯一一款对比伊布替尼，取得PFS与总缓解率（ORR）双重优效性的BTK抑制剂，完成了阿卡替尼都未成功的壮举。

所以，我们不难想象艾伯维的挫败感，也对其披着“医药皮的律师事务所”本质要有足够警觉。

这将是艰难或漫长的一战，泽布替尼作为创新药出海的探路者，将继续为后来者积累经验。

02 日本药企如何杀出一条血路？

大名鼎鼎的ADC神药 DS-8201也被美国药企起诉专利侵权。

专利纠纷历时3年，第一三共两连败。法院宣判第一三共DS-8201侵犯Seagen专利权，需向Seagen赔偿4182万美元，且每年需要向Seagen支付专利使用费，直至2024年11月专利到期为止。

但2022年8月，第一三共终审翻盘，保留其ADC药物的相关专利权，并将按计划继续开发和商业化。

印度的坑，日本药企早就踩过。2008年第一三共以46亿美元收购印度最大的仿制药企业兰伯西（Ranbaxy）。因为兰伯西卷入造假风波，第一三共在2008财年计提399亿日元用于美国司法部索赔。

另一家日本药企武田制药屡败屡战，国际化历程充满扑街的黑天鹅事件。

1999年，武田和罗氏、巴斯夫一道坐上被告席，起因是试图垄断国际维生素价格，合计被罚近10亿美元。事后，武田退出维生素业务，把生产线卖给巴斯夫。

2001年，武田和艾伯维老爹雅培合作的亮丙瑞林销售额达到10亿美元巅峰，但两者培对等出资设立的美国公司TAP制药被指控药物提价和贿赂医生。武田被罚款8.75亿美元，成为美国医疗欺诈案件史上最大罚单。

2014年，因隐瞒糖尿病药物“艾可拓”的致癌风险，武田被罚60亿美元，相当于当时其年销售额一半，合作方礼来也被罚30亿美元。这是全球单个药物被罚金额最大的一笔。

武田每次都咎由自取，但也说明国际化进程合规的重要性，一个罚单可能立即把一家明星药企拍死。

不过，武田制药仍在欧美丛林中杀出一条血路，其国际化突破依赖于四大重磅产品亮丙瑞林微球（前列腺癌）、兰索拉唑（胃溃疡）、坎地沙坦（高血压）、吡格列酮（糖尿病），出乎意料的是，这些产品并非石破天惊的First-in-class，而是立足于广阔的临床需求，进行改良式创新。

4个重磅产品上市速度不算同类最快，却尽量做到同类最佳，而且目标患者基数庞大。兰索拉唑生物利用度比奥美拉唑提高30%以上，对预防黏膜损伤及酸所诱发的胃溃疡愈合促进作用更显著。坎地沙坦上市时间晚于氯沙坦、缬沙坦，为世界上第三个ARB类降压药产品，但降压幅度大，作用时间长。

以亮丙瑞林微球1989年登陆美国为起点，武田制药国际化进程已有34年。2007年海外收入开始超过日本国内，四大重磅产品最高峰2010年贡献约100亿美元收入。2022财年营收达到299.97亿元，同比增长12.8%，海外收入占比超80%。

2022财年，日本药企武田、大冢控股、安斯泰来、第一三共、中外制药、卫材营收都超过50亿美元，成为国际化企业。

美国完整的专利保护制度，某种程度成为既得利益集团的护城河，专利刺客也不止艾伯维一家。BMS在PD-(L)1和CAR-T领域构建专利丛林，近5年来，BMS将默沙东K药、罗氏T药、阿斯利康I药、吉利德Yescarta陆续告上法庭，且多数胜诉。

对照日本药企，成功不易，信心尚存。中国生物科技由医疗改革与海归科学家创业共振，一经发动起来，崛起的历史进程就不可能逆转。