诱导多能干细胞（iPSC）研究在日本快速发展：基础与临床研究获得成功，研究机构纷纷使用iPSC 探索各种退行性疾病与损伤的细胞治疗。中国的iPSC研究也在发展，从事干细胞研究的公司和医疗机构已多达上百家。那么，在日本干细胞产业的基础研究、科研转化、法规监管层面，中国可以有哪些借鉴？

在《医药研发达人》高级翻译王琳琳女士的引荐下，我专访了多年从事细胞研究的吴洪福教授和胡鑫博士。

吴洪福是东莞市干细胞与再生组织工程重点实验室主任，采访期间，他正在日本国立成育医疗研究中心开展访问。胡鑫是日本国家儿童健康与发育医学中心移植免疫研究室的研究员，长期从事细胞研究。

日本干细胞应用三个案例

胡鑫举了三个日本在干细胞应用上的成功案例。

首先是iPSC角膜。大阪大学医学院眼科学的西田幸二教授分别于2019年和2020年，将iPS细胞诱导分化为角膜上皮，并将其移植于患有角膜疾病的患者，以治疗角膜疾病，这是世界首例。

西田团队使用其独创的“SEAM方法”，通过促进iPS细胞分化成眼睛的主要细胞群，包含角膜上皮、视网膜和晶状体上皮。研究小组从中分离出了角膜上皮祖细胞，并成功地产生了功能性的角膜上皮组织，进而将其进行移植。该项研究共入组了4例患者，并经过一年的观察，没有出现任何安全问题。移植的角膜在患者眼部也展现出良好的功能。

第二个案例是iPSC视网膜色素上皮移植。近十年来，日本理化所的高桥政代教授研究团队与京都大学、大阪大学和神户市立医疗中心中央市民病院等多家机构团队合作，对iPS细胞分化而成的视网膜色素上皮细胞移植到患者体内，以治疗黄斑变性的临床研究进行了深入探索。

目前该研究已分别完成由患者自身来源iPSC和异体来源iPSC分化的视网膜色素上皮细胞的移植。经过观察，患者康复情况良好。该研究同样是世界首次以iPSC 分化的视网膜色素上皮以治疗年龄相关性黄斑变性疾病。中期结果表明，经过1年的随访，HLA匹配的异体视网膜色素上皮细胞移植是安全且稳定的。

第三个案例是由京都大学的CiRA 基金会HLA-homo支持的iPSC 资源库（HLA-homo iPS cell stock）项目。胡鑫介绍说，自体iPSC 移植通常会受到存在时间较长以及质量等因素限制，因此，CiRA基金会正在寻找并制备多种不同的HLA纯合子的供体iPSC 。该细胞可以被HLA匹配的受体患者直接使用。

截至2021年3月，该基金会已确定来自7个HLA纯合子供体的iPSC可供使用，现阶段可以“现货”形式为40%的日本人口提供治疗。京都大学正在对其余日本60%的人口寻找HLA纯合子iPSC，同时该机构也在对iPS细胞进行基因编辑、敲除HLA，尝试生产出“不会被排斥”的通用型iPSC 。

上述三个案例只是日本干细胞领域成功案例的一部分。之所以日本的研究者会产生上述领先全球的研究，胡鑫认为，这是源于由京都大学的山中伸弥教授研发的iPSC在诱导分化成人体所需的组织器官时，有着极大的优势。

由于iPSC来源于患者自身细胞，可以避免常引起移植细胞排斥的免疫反应。此外，iPSC由于并非来源于人的胚胎，从而避免了与胚胎干细胞使用有关的伦理学问题。同时，iPSC除了可以应用于分化成人体所需的组织器官之外，也可以用于制备疾病模型，iPSC已成为体外可靠地重现疾病状态的最有前景的工具。iPSC的产生，使得人们可以更简单的从实践角度来探索正常和疾病状态的各种表型差异，如形态学、细胞功能，给研究者提供、积累更深入了解疾病的线索。

另一个更广泛的原因，在于日本的科学单位具有较好的科研和转化意识和土壤。

胡鑫介绍说，通常日本的医科大学及医学研究机构往往同时设有医院和研究所（医学研究院），两者平行与合作。胡鑫回忆起自己在大学读书时，其博士生导师是临床医生，他们往往更深入的地从临床需求反推回基础研究，再从基础研究推进到临床试验。

给他印象最深的是，日本科研人员发起的研究（IIT）非常发达，在试验管理、技术创新等方面做出了重要探索。一些医院的教授在自己科室还研制出iPSC诱导成心肌细胞治疗心肌梗死的细胞生产全流程器械；医院设立了成套、全流程、符合GMP标准的细胞加工车间。由此，科研、临床和生产能全流程无缝对接，高效研发生产应用。

“医生们不只看个体疾病，还有意识把患者需求反馈给药物研发人员。他们看到有趣的报道论文，就会深入思考、反复论证，直至申请临床研究。这是出于一种对临床研究的敏感、对科研的热爱，以及对社会和国家责任感。”胡鑫说。

中国可以从日本借鉴什么？

早在2013年，日本将《药事法》进行修订，更名为《药物、医疗器械与其他产品法》，将再生医学产品纳入监管体系。PMDA分别在2013年和2014年出台《日本再生医学促进法》和《日本再生医疗安全法》，旨在改革再生医疗产品法规，建立更科学、高效的监管体系。

这两个法案在临床试验环节，对细胞产品的取样、培养和处理等医疗机构的标准和设施都有严格的流程，来确保再生医疗产品的有效性和安全性。

日本优先审评制度SAKIGAKE对再生医疗产品也有较多支持。再生医疗产品如果在早期临床试验过程中，发现有效性和安全性后，申请人可提早申请上市，可获得PMDA审评员的优先咨询，排队时间从2个月缩减到1个月，审批时限也从平时普通药物审批时间的1年减少到6个月。PMDA的大力鼓励也促使了日本再生医学产业的发展。根据PMDA的审评报告，2021年，共有108个基因和细胞疗法产品被获批在日本上市。

对比日本，吴洪福认为，中国和日本在干细胞领域的整体生态环境存在不同之处。日本比中国起步早、积累的经验多，政策和环境更支持干细胞研究。但中国的政策扶持和市场需求正大力推动干细胞的发展，非常令人振奋。如果想从日本的经验中获益，他认为能从几个方面入手：

首先，细胞治疗涉及许多伦理、安全和监管问题，需要建立科学合理的监管体系。中国的临床试验管理和审批程序相对较为复杂，这可能会影响干细胞产品的上市速度和市场竞争力。PMDA建立了严格的再生医学产品监管体系，确保干细胞产品的质量和安全。

二是加强基础科研。日本在细胞治疗研究方面处于世界领先地位，这得益于他们长期在基础科学领域的投入和创新。中国可以借鉴日本，加强对细胞治疗领域的基础研究，提高科研水平和竞争力。

三是中国需要升级临床转化环境。虽然中国的细胞治疗产品正在逐步增多，但在临床转化方面，中国还面临一些挑战。例如，早期发现人员与临床应用人员没能及早计划、沟通，各做各的，以至于项目并不能满足实际的临床需求。为此，吴洪福认为，科研人员与其在科研成果成熟后被动的转化找买家，不如一开始与企业探讨研究方案，增加信任度。双方都需要提前计划，这样可以事半功倍，节省成本。

四是中日双方在干细胞研究方面应加强人才交流，鼓励青年科学家参与该领域的研究，共同推动干细胞研究的发展。

最后要加强国际合作。细胞治疗是一个全球性的领域，需要各国共同分享经验和资源。中国需要加强与其他国家的合作，推进细胞治疗的发展。

“开快车”更要注意安全性

对于中国干细胞治疗的发展，吴洪福特别强调，安全是首要的考虑因素。只有在安全的前提下，基因治疗和细胞治疗才能够真正为人类健康作出贡献。

日本也曾遇到一些问题，但他们建立了严格的监管机制和规范化流程。PMDA对干细胞安全性把控各不相同。《日本再生医疗安全法》规定，对于不同由来的干细胞，按照A、B、C三级报备。例如，iPSC的安全性风险较高，属于A级别，而NK细胞的安全性最高，在C级别。

“我们可以学习日本，建立分级管理制度，加强对治疗过程的监管和管理，确保治疗的规范化和标准化，保障患者的安全。”吴洪福说。

他认为，作为从业者，在开发、操作过程中始终要把安全放在头等位置，确保所有步骤都经过充分安全评估和管控，以避免不必要的风险。其次，要优化整个流程。确保每个步骤都有标准的流程和流程图，将人为操作降到最低，并考虑自动化、智能化技术的应用，提高产品质量和效率。第三，要建立风险管理机制，捕捉和处理各种事故风险，并贯穿于整个产品的生命周期中。第四，建立完善数据管理和隐私保护机制。确保数据和隐私的安全，面向公众透明和负责任。