细胞疗法遇上糖尿病，会刮起怎样的“风”？

6月29日，FDA批准了全球首款同种异体胰岛细胞疗法Lantidra上市，用于治疗即使接受强力糖尿病治疗和教育，仍然由于严重低血糖的反复发作，无法达到目标糖化血红蛋白水平的1型糖尿病成人患者。

若说起糖尿病的治疗，可以用八仙过海各显神通来形容。全球已上市的口服与注射剂大类已有近十种，如二甲双胍、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂等等。

而细胞治疗也是近年来最火热的新型疗法之一，其在血液肿瘤中的作用已被证实，并向着实体瘤的领域开疆拓土。

一个成熟的疾病治疗领域，与一种火热新型的疗法之间，能产生怎样的化学反应？

群雄逐鹿糖尿病细胞疗法

与细胞疗法相遇的糖尿病，并非我们普遍认知中的2型糖尿病，而是1型糖尿病。

在全球近5.3亿的糖尿病患者中，约有5%~10%为1型糖尿病患者。不同于2型糖尿病属于慢性代谢疾病，1型糖尿病为自身免疫疾病，是由T细胞、自免抗体介导的针对胰岛细胞的攻击，造成胰岛细胞死亡，以至于身体无法产生胰岛素。这种自免抗体还会直接攻击胰岛素。以目前的治疗手段来看，除了进行胰岛素补充法，市面上针对2型糖尿病的治疗药物，普遍不能治疗1型糖尿病。

而补充胰岛素的方式又往往会产生因胰岛素剂量无法实时控制在最佳含量而出现患者体内胰岛素异常导致的血糖过高或过低。有统计显示，大约有15%的糖尿病患者会因胰岛素计量控制不当，出现低血糖昏迷。有大约25%的1型糖尿病患者由于肾上腺素分泌障碍无法感知自己处于低血糖的危险状态，而这种情况造成的致死率能够达到4%~10%。

改善1型糖尿病患者因补充胰岛素剂量不当出现的严重危害，是临床治疗中尚未攻克的难点。从1型糖尿病由于免疫介导胰腺β细胞的破坏而导致的致病机制来说，细胞疗法是一种绝佳治疗方法。

随着FDA在6月29日，FDA批准了全球首款同种异体胰岛细胞疗法Lantidra上市，这一治疗空白有望被填补。

Lantidra被批准用于治疗即使接受强力糖尿病治疗和教育，仍然由于严重低血糖的反复发作，无法达到目标糖化血红蛋白水平的1型糖尿病成人患者。

据CellTrans公司表示，这是FDA批准的首款利用死亡捐献者的正常胰岛细胞生成的同种异体胰岛细胞疗法，Lantidra的主要作用机制被认为是将同种异体胰岛β细胞分泌胰岛素通过导管注入到患者的肝门静脉中，从而补充患者体内缺乏的胰岛素和其他激素，增强血糖控制和减少低血糖发作。对1型糖尿病患者来说，这些输注的细胞可以产生足够的胰岛素，因此患者不再需要接受胰岛素注射来控制其血糖水平。

从Lantidra完成的两项非随机、单臂临床试验研究来看，共有30名脆性1型糖尿病患者参与，他们在接受了一到三次不等的Lantidra注射。其中，21名受试者一年或更长时间不需要接受胰岛素治疗，其中11名受试者可以维持1至5年的时间，10名受试者可以维持5年以上，另有5名受试者效果不佳，无法摆脱注射胰岛素。

对于新型疗法的追逐，自然少不了业界老牌心血管和代谢性疾病巨头礼来与诺和诺德。

无独有偶，在Lantidra获批上市的同一天，全球糖尿病治疗领域巨头礼来宣布，将收购未持有的美国生物技术公司Sigilon Therapeutics的全部股份，以获得可为糖尿病患者提供长期解决方案的实验性细胞疗法。截至今年3月末，礼来拥有Sigilon近8.44%的股份，收购消息传出后，据礼来与Sigilon的最终协议条款，礼来以每股14.92美元的现金收购Sigilon所有流通股，预付总额约为3460万美元。此外，协议还附加一项不可交易的或有价值权（CVR），该权利的持有人有权额外获得每股111.64美元的现金，以此计算这笔收购总价值超3亿美元。

其实早在2018年，礼来就已经与Sigilon达成了一项糖尿病细胞疗法合作开发协议，利用改良版的干细胞疗法来开发1型糖尿病细胞疗法。这项合作涉及胰岛细胞封装技术，能够降低异体干细胞免疫排斥反应，同时能够避免纤维化反应。从合作来看。礼来所看重的方向也是患者可及性更高的无需免疫抑制剂细胞疗法，Sigilon公司的SLTx技术平台可以将细胞封装在由特殊材料构成的微球中，从而防止激发免疫反应，并且还能让营养物质流入，维持细胞活性。

对于以新型疗法解决I型糖尿病的问题，诺和诺德也曾在2018年与美国加州大学以及美国康奈尔大学达成合作，加强在干细胞疗法方面的投入，以快速开发能够治疗1型糖尿病的新型疗法。

今年4月，诺和诺德宣布与Aspect Biosystems公司达成合作，以利用该公司的技术开发糖尿病等细胞疗法，合作总额预计超过26亿美元。诺和诺德在新闻稿中表示，希望通过该合作开发无需免疫抑制即可维持正常葡萄糖水平的生物打印组织。

早在2020年，诺和诺德还曾与Procyon Technologies公司合作开发一种植入式细胞封装设备，该设备将用于诺和诺德1型糖尿病创新疗法的开发。

此外，AZ、赛诺菲等MNC也曾入局糖尿病干细胞疗法。

在巨头们逐鹿以细胞疗法治愈糖尿病的征程中，如何突破免疫反应，如何实现更高的患者可及，问题仍然待解。

免疫反应难题与可及性仍待解

虽然Lantidra给1型糖尿病患者的治疗带来了福音，但值得注意的是，Lantidra作为同种异体胰岛细胞疗法，并非从根本上“改变”1型糖尿病，即患者仍需终生使用免疫抑制剂来防止自身的免疫系统“攻击”胰腺细胞。而临床上常见的免疫抑制剂其实副作用明显，包括肝功能受损、胃肠道反应等。

Lantidra获批后不能忽视的问题是，Lantidra的治疗也包含因注射免疫抑制药物而产生的不良反应。研究显示，大多数受试者发生了至少1起与肝门静脉输注Lantidra流程和使用维持胰岛细胞活力所需的免疫抑制药物相关的严重不良反应。当这些不良反应严重到需要停用免疫抑制药物时，注射进体内的胰岛细胞也会因为自免抗体的攻击从而导致胰岛细胞功能丧失。FDA表示，在评估Lantidra对每例患者的获益和风险时，应考虑这些不良事件。

同时，患者可及性问题也被讨论，在Lantidra获批后，有预测表示，Lantidra平均到每年的治疗费用大概30万美元。

其实早在2021年，FDA就曾召开专家咨询会议对Lantidra的安全性、有效性与可及性进行评估。

对于Lantidra作为一款“First-in-class”药物，能够满足当前临床未被满足的临床需求，为脆性1型糖尿病患者提供一种新的治疗选择的疗效，专家委员会予以认可。但安全性与局限性问题也同样被提及，如高昂的费用、需要服用免疫抑制剂、经过数年时间输入的细胞可能会失效等等。不过有临床专家指出，一款新药能否获批，若其所在的治疗领域在美国市场尚不存在有效疗法，这种新疗法的上市能够满足临床需求，在经过风险评估后，患者的获益大于风险时，获批的可能性也是极高的。

经过专家委员会的讨论与评估，以14票赞成，2票反对，1票弃权，推荐FDA批准Lantidra作为一种治疗脆性1型糖尿病的新药上市。

也有科学家此前曾对胰腺细胞移植进行过类似的研究，研究结果显示，细胞在人体内的存活持续时间有限，患者可能需要多次移植，这对于治疗费用将是不小的挑战。

与CellTrans公司开发的同种异体胰岛细胞疗法不同的是，在细胞疗法治疗糖尿病领域同样处于全球领先地位的福泰制药所开发的其实是干细胞衍生 β 细胞疗法VX-880，是将干细胞在体外进行定向培养，让骨髓干细胞都转变成胰岛素细胞，然后再将培养的胰岛素细胞移植到患者体内，进而达到治疗糖尿病的目的。

VX-880在2021年曾被FDA授予治疗1型糖尿病的快速通道资格，是First-in-class的异体干细胞源的胰岛细胞疗法，它利用完全分化的、可产生胰岛素的胰岛细胞来治疗1型糖尿病，可能恢复胰岛细胞功能，并恢复人体调控血糖水平的能力。

巧合的是，今年6月23日，福泰制药在美国糖尿病协会科学年会（ADA）上公布了VX-880临床1/2期试验的最新数据，在接受该公司干细胞疗法一年多后，两名1型糖尿病患者不再需要注射胰岛素，并且疾病的生物标志物明显减少。VX-880的1/2期临床试验包括A、B、C三部分，共计划纳入17名1型糖尿病重症患者，已有6名患者接受了VX-880的治疗，在不同程度上恢复了胰岛素分泌，血糖控制得到改善。福泰表示，这一数据增强了人们对干细胞疗法为糖尿病患者带来功能性治愈的希望。

从作用机制来说，VX-880从诱导多能干细胞（iPSC）出发，在体外将iPSC诱导成为胰岛β细胞，再通过细胞移植技术，将可以正常分泌胰岛素的胰岛β细胞移植到1型糖尿病患者体内，从而解决患者的胰岛素依赖。VX-880通过肝门静脉输注给药，需要结合免疫抑制剂共同使用，以避免免疫排斥。

VX-880实际上由被福泰收购的Semma Therapeutics公司所研发，该公司的一项核心技术就是优秀的细胞包裹技术，可以使细胞免受自身免疫攻击，有望实现患者不必终生使用免疫抑制剂。之后，福泰又收购了ViaCyte公司，该公司在今年还通过与基因编辑公司CRISPR合作，希望通过基因编辑技术去除引起免疫反应的基因，目前已经进入临床试验阶段。

作为罕见病基因疗法的全球巨头，VX-880被业界称为最接近1型糖尿病功能性治愈的希望。

就在业界为CellTrans公司的新药获批和福泰的研究数据欢欣鼓舞之时，来自国内的消息被掩盖其中。由上海交通大学医学院附属瑞金医院申报的人 GLP-1、FGF21双因子高表达自体脂肪间充质干细胞输入治疗2型糖尿病临床研究备案获得国家卫健委批准。

不过就像上述研究，国内对于糖尿病细胞疗法的研究仍谈集中在IIT试验，并未有更多的糖尿病细胞疗法进入临床。