2023年7月5日/医麦客新闻 eMedClub News/--伴随着烈日炎炎，生物医药行业也逐渐升温。回顾2023年上半年，美国FDA的药物评价和研究中心（CDER）已经批准了26款创新疗法，比2022年同期水平多出10项。下半年伊始，多项重磅消息吸引全球生物创新药业内人士的关注：

1、获全票支持的Leqembi抗体是否会成为FDA第三季度首个获批产品；

2、小核酸领域有两个产品剑指淀粉样变性转甲状腺素蛋白(ATTR)领域，展开激烈角逐；

3、Lifileucel有望成为全球首个上市的TIL疗法，改变细胞疗法格局；

4、exa-cel可能成为首款获得FDA批准的CRISPR基因编辑疗法，是基因编辑技术临床转化的重要里程碑。

结合上述消息，医麦客小编整理了3款抗体药物、2款小核酸药物、2款细胞疗法、2款基因疗法，极有可能在2023下半年获得FDA批准，让我们来看一下他们的各自优势与最新动态。

抗体药物

卫材（Eisai）&渤健（Biogen）联合研发的Leqembi

适应症：阿尔茨海默病

Leqembi将是第一个广泛应用于患者的抗淀粉样蛋白抗体，通过与β淀粉样蛋白结合，可中和并清除具有毒性的可溶性寡聚体，用于治疗阿尔茨海默病患者。淀粉样蛋白沉积是患者大脑的标志性特征，靶向淀粉样蛋白是阿尔茨海默病新药开发的重要方向之一。

今年1月，基于显著降低患者大脑淀粉样蛋白沉积的临床试验结果，Leqembi已经获得FDA的加速批准。验证性3期临床试验的结果显示，Leqembi显著延缓患者的认知能力和日常生活能力的衰退速度。今年6月，FDA的专家委员会全票支持完全批准Leqembi。FDA预计将在7月6日之前决定是否完全批准卫材和渤健联合开发的淀粉样蛋白抗体Leqembi，如果获得批准，Leqembi将成为20年来首款获得FDA完全批准的阿尔茨海默病新疗法。若在欧洲和日本也获得批准，根据全球数据保健公司的研究，Leqembi预计将在未来五年为其开发商赢得近130亿美元的销售额。

罗氏研发的皮下注射Tecentriq

适应症：非小细胞肺癌

罗氏的重磅PD-L1抗体Tecentriq已经获得批准治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌、肝细胞癌、尿路上皮癌、PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌和BRAF V600突变的晚期黑色素瘤等多种癌症。通常患者需要通过输液的方式接受治疗，标准静脉输液需要30-60分钟。

Tecentriq皮下注射制剂将Tecentriq与Halozyme Therapeutics的Enhanze药物输送技术相结合。Enhanze药物输送技术基于一种专有的重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20），该酶可暂时降解人体内的透明质酸，从而使Tecentriq皮下制剂能够迅速分散并吸收到血液中。与静脉注射相比，皮下注射可将治疗时间缩短至3-8分钟。2022年12月1日，罗氏公布Tecentriq皮下制剂的III期IMscin001研究的新数据：在既往接受过治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，皮下注射Tecentriq较标准的静脉输注相比具有相当的暴露量（血液中的分子水平）以及相似的有效性与安全性。

阿斯利康 & 赛诺菲联合研发的Nirsevimab

预防呼吸道合胞病毒感染引起的下呼吸道疾病

Nirsevimab是一款针对呼吸道合胞病毒（RSV）的长效抗体疗法。作为一种单克隆抗体药物，它无需激活免疫系统便能提供及时、快速和直接的疾病免疫保护，用以避免新生儿因感染呼吸合胞病毒（RSV）所造成的下呼吸道疾病。它已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）与美国FDA的突破性疗法认定。在去年11月首次在欧盟获得批准上市，是该药的全球首批，并于今年5月12 日，在国内申报上市。

美国FDA在今年1月接受了nirsevimab的生物制品许可申请，这一申请得到MELODY临床3期、MEDLEY临床2/3期与一项临床2b试验结果的支持。6月9日，赛诺菲宣布FDA咨询委员会以21：0的投票结果支持Nirsevimab抗体上市。FDUFA日期定为2023年第三季度。

小核酸药物

Alnylam研发的Patisiran

适应症：

伴有心肌病的转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性

Patisiran是一种靶向转甲状腺素蛋白（TTR）的RNAi静脉注射疗法，包含19个碱基对的双链小干扰性核糖核酸，能够与TTR的mRNA的基因保守序列特异性结合，表达特异性沉默TTR，阻止野生型和突变TTR蛋白的产生，从而减少周围神经中淀粉样沉积物的积累，避免器官和组织损伤。目前，patisiran已在多个国家和地区获批用于治疗患有遗传性转甲状腺素蛋白介导（hATTR）的淀粉样变性引起的多发性神经病成年患者。

在全球3期临床研究APOLLO-B中，治疗12个月后，接受patisiran治疗的hATTR淀粉样变性心肌病患者相比于接受安慰剂的患者在功能和生活质量方面均有改善。

Ionis & 阿斯利康联合研发的Eplontersen

适应症：

转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病

Eplontersen是一款利用Ionis配体偶联反义（LICA）技术开发的在研反义寡核苷酸（ASO）疗法，能将ASO药物与能和细胞表面特定受体结合的配体分子偶联在一起，通过减少转甲状腺素蛋白（TTR）的产生，治疗遗传性和非遗传性TTR淀粉样变性（ATTR），可由患者自己在皮下注射。

在III期神经转化研究中，eplontersen将生物标志物血清转甲状腺素蛋白(TTR)的水平降低了82%，而外部安慰剂组则降低了11%。这与在该试验的早期35周数据分析中观察到的81%的减少一致，表明反义药物不会随着时间的推移开始失去效力。如果eplontersen获得批准，Ionis将从阿斯利康获得高达4.85亿美元的有条件付款。

细胞疗法

Iovance研发的Lifileucel，TIL细胞疗法

适应症：晚期黑色素瘤

Lifileucel是基于患者自身的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）构建的细胞疗法，通过从患者体内获取肿瘤组织并且提取TIL，然后在体外使用IL-2细胞因子以刺激TIL的扩增，在增加了TIL的数量的同时，还能激活TIL的抗肿瘤能力。当TIL被注回患者体内，能够更有效地杀伤肿瘤细胞。

在晚期黑色素瘤患者中进行的临床试验结果显示，一次性注射lifileucel，在接受过PD-1抑制剂和BRAF/MEK靶向疗法的难治性患者中，达到34.3%的总缓解率。2023年3月24日，Iovance宣布已向FDA完成TIL疗法—Lifileucel的生物制品许可申请（BLA）的滚动提交，用于晚期（不可切除或转移性）黑色素瘤，FDA会在今年11月给出答复，若审批通过，这意味着Lifileucel会成为全球首个上市的TIL疗法，同时是第一个针对晚期黑色素瘤患者的个体化、一次性细胞疗法。Iovance专有的第二代技术能将GMP制造流程简化为22天，可扩展的制造流程，为癌症患者提供广泛的TIL疗法，从而实现监管审批和商业上市。

BrainStorm研发的NurOwn，干细胞疗法

适应症：肌萎缩侧索硬化

NurOwn是BrainStorm研发的一种自体骨髓间充质干细胞产品，经其专利培养基将间充质干细胞转化为MSC-NTF细胞。这些细胞在体外进行扩增和分化，并且通过该公司独有的技术刺激分泌高水平的多种神经营养因子。这些分化的细胞在输注回到患者体内后，可能激活神经保护和免疫调节信号通路，从而减轻ALS患者的症状。

BrainStorm曾先后在2021年与2022年向FDA申请批准研究性肌萎缩侧索硬化(ALS)疗法，但二次皆被拒绝，理由是FDA认为该公司的三期试验没有达到支持BLA所需的实质性证据的门槛。但是BrainStorm研究人员认为III 期临床试验“失败”的原因可能是由于“地板效应”，这混淆了对更晚期疾病患者疾病进展的评估。而NurOwn在病情较轻的患者组中产生了具有临床意义的疗效，会使病情较轻的患者受益。此外，研究发现患者的神经营养因子水平显著增加、神经退行性和神经炎症生物标志物减少。基于研究的整体结果，BrainStorm运用FDA的抗议程序文件，将在9月27日在公众面前举行公开听证会顾问委员会。如果获得批准，NurOwn将成为继Biogen和Ionis的Qalsody之后，2023年第二种新的ALS疗法。

基因疗法

Vertex & CRISPR 联合研发的exa-cel

适应症：

输血依赖性β-地中海贫血（TDT）和严重镰状细胞病（SCD）

Exa-cel是自体的，离体基因编辑疗法，它利用CRISPR/Cas9基因编辑系统，在体外对来自患者的造血干细胞进行编辑，以产生高水平的胎儿血红蛋白，有可能缓解输血依赖性β地中海贫血患者的输血需求，并减少镰刀型细胞贫血病患者的疼痛和使人衰弱的血管闭塞性危象。

此前公布的临床试验结果显示，exa-cel具有一次性治疗，提供功能性“治愈”的潜力。在接受治疗的44名输血依赖性β地中海贫血患者中，42名在随访时间为1.2~37.2个月时，不再需要接受输血，剩余两名患者接受的输血水平分别降低75%和89%。而且，exa-cel可预防或显著减少TDT中的输血和SCD中的血管闭塞性危象达30个月以上。

2022年6月，发展伙伴提出数据在欧洲血液学协会大会上，如果获得批准，exa-cel将成为首款获得FDA批准的CRISPR基因编辑疗法，代表着基因编辑技术临床转化的重要里程碑。值得一提的是，即使公司将exa-cel的价格定为患者终身治疗估值的最低数额（400万美元），也将打破CSL的血友病B基因疗法Hemgenix创造的350万美元的药物价格记录，成为新一款“全球最贵治疗药物”。

bluebird 研发的lovo-cel

适应症：严重镰刀型细胞贫血病

Lovo-cel是一种在研、用于治疗镰刀型细胞贫血病（SCD）的一次性基因疗法，旨在将修饰形式的β-珠蛋白基因（βA-T87Q珠蛋白基因）的功能副本添加到患者自身的造血干细胞中。一旦患者具有表达βA-T87Q珠蛋白的基因，他们的红细胞可以产生能够抵抗血红细胞镰刀化的血红蛋白（HbAT87Q），降低镰状血红蛋白的比例，从而减少镰状红细胞、溶血和其他并发症。

蓝鸟生物公司基于HGB-206临床1/2期试验中C队列36名患者的疗效结果，在2023年4月24日宣布向FDA提交Lovo-cel的生物制品许可申请(BLA )，适用于12岁及以上患有镰状细胞病(SCD)且有血管闭塞事件(VOEs)病史的患者。如果获得批准，lovo-cel将是该公司获得FDA批准的第三种用于罕见遗传疾病的离体基因疗法，也是FDA批准的第二种用于遗传性血红蛋白疾病的基因疗法。

结语

eMedClub综上所述，在生物医药行业中，抗体、小核酸、细胞治疗与基因疗法“百花齐放”，许多产品距离上市仅一步之遥。而从企业长久发展而言，拥有一种集技术、制造和生产能力的商业模式至关重要，希望在企业布局的不断完善下，各类产品不仅能走上商业化之路，还能走通、走好、惠及更多患者。

参考资料：

1.https://www.biospace.com

2.各企业官网